繰り返し、軽度の腎障害の集積によるCKDの発症、重症化の機序の解明と治療介入

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09714
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 土谷 健 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (00246472)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: Klotho / 急性腎障害 / 虚血 / リン / 慢性腎臓病

研究実績の概要

慢性腎臓病(CKD)の本質的な病態は、腎尿細管機能・間質部の障害による水・電解質、代謝異常、貧血などの生体の恒常性維持の慢性的な破綻が、全身的な臓器障害、特に循環・血管系の動脈硬化病変、石灰化などを引き起こし、心腎連関などと総称される、全体的な病態像を形成すると考えられている。最近、CKDの発症・進展・重症化には、種々の程度の頻回な腎障害(AKI: acute kidney injuryを含む)が集積することにより生じうることが注目されている。それは、特定の原因疾患によらず、CKDが発症もしくは増悪する可能性を示唆し、特に高齢化社会では末期腎不全・透析の患者が増加する結果となる。
研究者らは従来からリン制御因子で、かつ抗加齢、抗線維化などの生理活性を持つKlotho蛋白に注目し、CKDの病態生理に大きく関与するとの仮説を立ててきた。実験モデルとして、同蛋白の低発現マウスで、頻回・低侵襲の障害でCKDを発症・進展するモデルを開発した。実際には、Klotho発現が半減した(haploinsufficiency)(kl-/+)マウスで、通常の虚血再灌流モデルとされる腎動脈clump手技で、虚血の短時間処置を週1回、3週間継続することで、野生型と比較して明らかに重症化した。さらに、リンの負荷が腎障害とFGF23の局所発現を誘導することが判明、リンによる直接的なCKD進展を起こす可能性を指摘した。また、Klothoの低発現は顕著に組織線維化を誘導、腎の線維化過程で重要な意義を持ち、これらはいわゆる老化とCKDの関連をさらに強調し、線維化をtargetとした治療介入の必要性を示唆し、今後の創薬のkey pointとなると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] High Serum Phosphate Level as a Risk Factor to Determine Renal Prognosis in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: A Retrospective Study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kataoka H, Ushio Y, Manabe S, Watanabe S, Akihisa T, Makabe S, Yoshida R, Iwasa N, Mitobe M, Hanafusa N, Tsuchiya K, Nitta K, Mochizuki T.
  • 雑誌名: Medicines (Basel). 巻: 7 ページ: E13
  • DOI: 10.3390/medicines7030013
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Importance of Biologically Active Vitamin D for Mineralization by Osteocytes After Parathyroidectomy for Renal Hyperparathyroidism. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yajima A, Tsuchiya K, Burr DB, Wallace JM, Damrath JD, Inaba M, Tominaga Y, Satoh S, Nakayama T, Tanizawa T, Ogawa H, Ito A, Nitta K.
  • 雑誌名: JBMR Plus. 巻: 3 ページ: e10234
  • DOI: 10.1002/jbm4.10234.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recent Advances in the Management of Vascular Calcification in Patients with End-Stage Renal Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nitta K, Ogawa T, Hanafusa N, Tsuchiya K.
  • 雑誌名: Contrib Nephrol. 巻: 198 ページ: 62-72
  • DOI: 10.1159/000496532.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Strategies for the Super-Aged Dialysis Population: Survival Benefits or Alternative Goals? (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakurai S, Hanafusa N, Nomura T, Tsuchiya K, Nitta K, Nangaku M.
  • 雑誌名: Blood Purif. 巻: 47 ページ: Suppl 2:95-105
  • DOI: 10.1159/000496660
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aortic Arch Calcification and Bone-Associated Molecules in Peritoneal Dialysis Patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsukada M, Miwa N, Hanafusa N, Tanaka N, Tsuchiya K, Nitta K.
  • 雑誌名: Blood Purif 巻: 47 ページ: Suppl 2:81-87
  • DOI: 10.1159/000496657
  • 査読あり
• [学会発表] Additional damage by phosphorus loading accdlerates the progression of CKD model by the accumulation of minor kidney injury in Klotho deficit mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Sugiura H, Hanafusa N, Tsukada M, Nitta K
  • 学会等名: ERA-ETDA ブタペストハンガリー
  • 国際学会