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2019 年度 実績報告書

メンブレントラフィックに着目したパーキンソン病の病態解析と根本治療法開発

研究課題

研究課題/領域番号 17K09744
研究機関東北大学

研究代表者

長谷川 隆文  東北大学, 医学系研究科, 准教授 (70361079)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードパーキンソン病 / メンブレントラフィック / PARK21 / DNAJC13 / エンドソーム / 異常タンパク伝播 / DAT / flotillin-1
研究実績の概要

パーキンソン病(PD)を含めた神経変性疾患の病態において、メンブレントラフィックの関与が注目されている。本研究ではPARK21家族性PD原因遺伝子として最近同定された (1) エンドソーム関連分子DNAJC13/RME-8と神経変性の関連、 および (2) 異常タンパク伝播阻止に立脚したPD進行抑制治療法開発の2つのテーマを掲げ、PD発症メカニズム解析・根治療法開発に向けた研究を実施した。
(1) エンドソーム関連分子DNAJC13/RME-8と神経変性の関連
本課題では、エンドソーム分子DNAJC13遺伝子変異による家族PDの分子病態を検証した。その結果、ヒトN855S変異型DNAJC13発現ショウジョウバエにヒトaS遺伝子を共発現することで、複眼変性が増強されると共に脳内aS蓄積を生じることを確認した。さらに変異型DNAJC13発現によりエンドソーム内にaSの異常蓄積を認めること、初期-後期エンドソーム/リサイクルエンドソームの輸送が障害さることを明らかにした (Yoshida S, et al, Hum Mol Genet 2018)。
(2)異常タンパク伝播阻止に立脚したPD進行抑制治療法開発
αSの細胞内取り込み現象の制御機構解明を目指し研究を進めた。この過程で細胞外モノマー・線維化αSが、ドパミントランスポータ-(DAT)のflotillin-1依存性エンドサイトーシスを誘導し、これに便乗して細胞外αSが細胞内へ侵入し、Rab7陽性の後期エンドソームに蓄積する現象を発見した(Kobayashi J, et al., FASEB J 2019)。また、マウス脳由来の膜蛋白質ライブラリーを作製し、高速ペプチドーム解析法であるBLOTCHIP-質量分析法を用いた網羅的ハイスループット解析を実施し、5種類の線維化αSの受容体候補分子を同定することに成功した(特許出願済)。

  • 研究成果

    (23件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 3件、 招待講演 9件) 図書 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Clinical and Cerebral Metabolic Changes in Parkinson's Disease With Basal Forebrain Atrophy.2020

    • 著者名/発表者名
      Gang M, Baba T, Hosokai Y, Nishio Y, Kikuchi A, Hirayama K , Hasegawa T, Aoki M, Takeda A, Mori E, Suzuki K
    • 雑誌名

      Mov Disord

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1002/mds.27988

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 「シヌクレイノパチーの新たな展開」-αシヌクレインを標的としたパーキンソン病の疾患修飾薬開発戦略2020

    • 著者名/発表者名
      長谷川隆文
    • 雑誌名

      BRAIN and NERVE

      巻: 72 ページ: 143-150

  • [雑誌論文] 鼎談 治療標的としてのαシヌクレイン2020

    • 著者名/発表者名
      長谷川隆文、下畑享良、桑原聡
    • 雑誌名

      BRAIN and NERVE

      巻: 72 ページ: 97-105

  • [雑誌論文] Mutation analysis of LRP10 in Japanese patients with familial Parkinson's disease, progressive supranuclear palsy, and frontotemporal dementia.2019

    • 著者名/発表者名
      Daida K, Li Y, Yoshino H, Kikuchi A, Hasegawa T, Funayama M, Hattori N.
    • 雑誌名

      Neurobiol Aging

      巻: 84 ページ: e11-235.e16

    • DOI

      10.1016/j.neurobiolaging.2019.08.030

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Longitudinal changes in 18F-THK5351 PET in corticobasal syndrome.2019

    • 著者名/発表者名
      Ezura M, Kikuchi A, Ishiki A, Okamura N, Hasegawa T, Harada R, Watanuki S, Funaki Y, Hiraoka K, Baba T, Sugeno N, Oshima R, Yoshida S, Kobayashi J, Kobayashi M, Tano O, Nakashima I, Mugikura S, Iwata R, Taki Y, Furukawa K, Arai H, Furumoto S, Tashiro M, Yanai K, Kudo Y, Takeda A, Aoki M.
    • 雑誌名

      Eur J Neurol

      巻: 26 ページ: 1205-1211

    • DOI

      10.1111/ene.13966

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Extracellular α-synuclein enters dopaminergic cells by modulating flotillin-1-assisted dopamine transporter endocytosis.2019

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi J, Hasegawa T, Sugeno N, Yoshida S, Akiyama T, Fujimori K, Hatakeyama H, Miki Y, Tomiyama A, Kawata Y, Fukuda M, Kawahata I, Yamakuni T, Ezura M, Kikuchi A, Baba T, Takeda A, Kanzaki M, Wakabayashi K, Okano H, Aoki M.
    • 雑誌名

      FASEB J

      巻: 33 ページ: 10240-10256

    • DOI

      10.1096/fj.201802051R

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Brain tyrosinase overexpression implicates age-dependent neuromelanin production in Parkinson’s disease pathogenesis.2019

    • 著者名/発表者名
      Carballo-Carbajal I, Laguna A, Romero-Gimenez J, Cuadros T, Bove J, Martinez-Vicente M, Parent A, Gonzalez-Sepulveda M, Penuelas N, Torra A, Rodriguez-Galvan B, Ballabio A, Hasegawa T, Bortolozzi A, Gelpi E and Vila M.
    • 雑誌名

      Nat Commun

      巻: 10 ページ: 973

    • DOI

      10.1038/s41467-019-08858-y

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Glymphatic systemー脳のゴミとその処理2019

    • 著者名/発表者名
      長谷川隆文
    • 雑誌名

      Clinical Neuroscience

      巻: 37 ページ: 87-89

  • [雑誌論文] パーキンソン病診療最前線:パーキンソン病の成因研究2019

    • 著者名/発表者名
      長谷川隆文
    • 雑誌名

      Pharma Medica

      巻: 37 ページ: 9-13

  • [学会発表] 生命の恒常性を支えるメンブレントラフィック研究の最前線:メンブレントラフィックから探るパーキンソン病の分子病態2020

    • 著者名/発表者名
      長谷川隆文
    • 学会等名
      第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] Extracellular α-synuclein enters dopaminergic cells by modulating flotillin-1-assisted dopamine transporter endocytosis.2019

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa T, Kobayashi J, Sugeno N, Yoshida S, Ezura M, Kikuchi A, Takeda A, Aoki M.
    • 学会等名
      International Congress of Parkinosn’s Disease and Movement Disorders 2020
    • 国際学会
  • [学会発表] Extracellular α-synuclein enters dopaminergic cells by modulating flotillin-1-assisted dopamine transporter endocytosis.2019

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa T, Kobayashi J, Sugeno N, Yoshida S, Akiyama T, Fujimori K, Hatakeyama H, Miki Y, Kanzaki M, Wakabayashi K, Okano H, Aoki M.
    • 学会等名
      5th World Parkinson Congress
    • 国際学会
  • [学会発表] パーキンソン病の新規治療戦略-α-synuclein凝集・伝播を標的としたPD疾患修飾療法開発の現況2019

    • 著者名/発表者名
      長谷川隆文
    • 学会等名
      第37回日本神経治療学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経免疫と神経変性-シヌクレイノパチーを対象とした免疫療法の現況2019

    • 著者名/発表者名
      長谷川隆文
    • 学会等名
      第31回日本神経免疫学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] メンブレントラフィッキングの破綻とパーキンソン病-VPS35とDNAJC13を中心に2019

    • 著者名/発表者名
      長谷川隆文
    • 学会等名
      第92回日本生化学会大会
    • 招待講演
  • [学会発表] オルガネラ間の連携破綻からみた神経疾患の発症メカニズム-メンブレントラフィック障害に着目したパーキンソン病の分子病態解析2019

    • 著者名/発表者名
      長谷川隆文
    • 学会等名
      NEURO2019 第62回日本神経化学会大会・第42回日本神経科学大会
    • 招待講演
  • [学会発表] Controversy:α-シヌクレイン凝集抑制治療は、疾患修飾治療になりうるか?-Yesの立場から2019

    • 著者名/発表者名
      長谷川隆文
    • 学会等名
      第13回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
    • 招待講演
  • [学会発表] Genotype-phenotype correlation of LRP10 mutations among familial Parkinson’s disease.2019

    • 著者名/発表者名
      Daida K, Li Y, Funayama M, Ogaki K, Yoshino H, Kikuchi A, Hasegawa T, Nishioka K, Hattori N.
    • 学会等名
      第60回日本神経学会学術大会
  • [学会発表] 神経変性疾患の病態:レビー小体病の多様性は何処から生じるか?-蛋白伝播メカニズムから判ってきたこと2019

    • 著者名/発表者名
      長谷川隆文
    • 学会等名
      第60回日本神経学会学術大会
    • 招待講演
  • [学会発表] More than just taking out the garbage-Expanding landscape of autophagy and lysosome function in neurological diseases. “Traffic jam in a cell”-Endo-lysosomal dysfunction as a convergent mechanism of neurodegenerative diseases.2019

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa T
    • 学会等名
      第60回日本神経学会学術大会
    • 招待講演
  • [学会発表] Extracellular α-synuclein enters dopaminergic neurons by modulating flotillin-1-assisted dopamine transporter endocytosis.2019

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa T, Kobayashi J, Sugeno N, Yoshida S, Ezura M, Kikuchi A, Takeda A, Aoki M.
    • 学会等名
      Japan-UK Neuroscience Symposium 2019
    • 国際学会 / 招待講演
  • [図書] 非定型パーキンソニズム -基礎と臨床 III. 病態解明と治療法の確立に向けて αシヌクレイン2019

    • 著者名/発表者名
      長谷川隆文(下畑享良 編)
    • 総ページ数
      242
    • 出版者
      文光堂
    • ISBN
      978-4-8306-1547-4
  • [産業財産権] パーキンソン病又はレビー小体病の治療剤及びそのスクリーニング方法2019

    • 発明者名
      国立大学法人東北大学、プロトセラ株式会社
    • 権利者名
      国立大学法人東北大学、プロトセラ株式会社
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特許願-10402018JP

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公開日: 2021-01-27  

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