神経特異的polysome解析によるALS/FTLD病態解明と分子標的療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09753
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 井口 洋平 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (80790659)
• 研究分担者: 勝野 雅央 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (50402566) ; 佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (90710103)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ALS / FTLD / TDP-43

研究実績の概要

ALSやFTLDなどの原因不明な神経変性疾患の病態を解明するにはニューロン特異的な解析が必須であるが、モデル動物において変性過程にあるニューロンの単離は非常に困難であった。この問題を解決するために、我々はニューロン特異的human synapsin 1プロモーター下にRibotag（GFP-RPL10a）とCreを共発現するSyn-Ribotag-Creマウスを作成し、このマウスとALS/FTLD病態の中でloss-of-functionが想定されているTDP-43やTBK1のfloxマウスと交配することで、ニューロン特異的なtranscriptome解析を可能にし、ALS/FTLDの変性機構を明らかにすることを目的に研究を進めている。昨年度までにSyn-Ribotag-Cre+/-; TDP-43flox/+マウスの高次脳機能解析、運動機能解析を行ったが目立った表現系の以上が確認できなかった。さらに交配を重ね、Syn-Ribotag-Cre+/-; TDP-43flox/floxの作成を目指したが周産期致死となることが判明した。このため胎児マウス脳を取得しGFP-beadsを用いてニューロン特異的リボソームを精製し網羅的transcriptome解析を行った。現在そのデータ解析を行っており論文投稿の準備中である。また、TBK1 floxマウスとの交配も進め、Syn-Ribotag-Cre+/-;TBK1flox/ floxマウスを得た。このニューロン特異的TBK1ノックアウトマウスは２４週齢まで観察したが運動機能、高次脳機能に異常を認めなかった。さらにhTDP-43トランスジェニックマウスを掛け合わせhTDP-43+/-;Syn-GRP-Cre+/-;TBK1flox/floxを作成し解析を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Characteristic Features of FUS Inclusions in Spinal Motor Neurons of Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikenaka Kensuke、Ishigaki Shinsuke、Iguchi Yohei、Kawai Kaori、Fujioka Yusuke、Yokoi Satoshi、Abdelhamid Rehab F、Nagano Seiichi、Mochizuki Hideki、Katsuno Masahisa、Sobue Gen
  • 雑誌名: Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 巻: 79 ページ: 370～377
  • DOI: 10.1093/jnen/nlaa003
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43 regulates early-phase insulin secretion via CaV1.2-mediated exocytosis in islets (2019)
  • 著者名/発表者名: Araki Kunihiko、Araki Amane、Honda Daiyu、Izumoto Takako、Hashizume Atsushi、Hijikata Yasuhiro、Yamada Shinichiro、Iguchi Yohei et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 129 ページ: 3578～3593
  • DOI: 10.1172/JCI124481
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated serum creatine kinase in the early stage of sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Ito, Atsushi Hashizume, Yasuhiro Hijikata, Shinichiro Yamada, Yohei Iguchi, Madoka Iida, Yoshiyuki Kishimoto, Hideyuki Moriyoshi, Akihiro Hirakawa, Masahisa Katsuno
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: 266 ページ: 2952-2961
  • DOI: 10.1007/s00415-019-09507-6
  • 査読あり
• [学会発表] TDP-43凝集におけるエンドソームの関わり (2019)
  • 著者名/発表者名: 井口洋平、高橋裕平、李佳益、荒木邦彦、井汲一尋、勝野雅央
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Filamin-A as a novel driver for progressive supra nuclear palsy (2019)
  • 著者名/発表者名: Koyo Tsujikawa, kohei Hamanaka, Mari Yoshida, Kentaro Sahashi, Satoko Miyatake, Satomi Mihashi, Yohei Iguchi, Yuichi Riku, Shinsuke Ishigaki, Gen Sobue, Naomichi Matsumoto, Masahisa Katsuno
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Elevation of serum creatine kinase before the disease onset of amyotrophic lateral sclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Ito, Atsushi Hashizume, Yasuhiro Hijikata, Shinichiro Yamada, Yoshiyuki Kishimoto, Hideyuki Moriyoshi, Yohei Iguchi, Madoka Iida, Masahisa Katsuno
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Role of late endosome in the formation of TDP-43 cytoplasmic aggregation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuhei takahashi, Yohei Iguchi, Masahisa Katsuno
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会