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2017 年度 実施状況報告書

新規疾患修飾遺伝子クロモグラニンBによる神経変性疾患共通分子病態関与の解明

研究課題

研究課題/領域番号 17K09756
研究機関岡山大学

研究代表者

太田 康之  岡山大学, 大学病院, 講師 (20746854)

研究分担者 阿部 康二  岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (20212540)
山下 徹  岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 講師 (60644408)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード神経変性疾患 / 疾患修飾遺伝子 / クロモグラニンB / 異常構造蛋白
研究実績の概要

新規の神経変性疾患修飾遺伝子Chromogranin B(CHGB)は異常構造蛋白(misfolded protein)の細胞間伝播に関わり、P413L変異(variant)は日本人女性の筋萎縮性側索硬化症(ALS)の発症年齢を早めることが判明している。本研究では、神経変性疾患共通の病態である異常構造蛋白の神経細胞間伝播(プリオン仮説)におけるCHGBの役割を解明することを目的としている。具体的には、代表的神経変性疾患であるALS、アルツハイマー病及びパーキンソン病患者における、性別による発症リスクおよび発症年齢についてのCHGB遺伝子変異関与についての遺伝学的解析と、CHGB変異の有無による臨床病型の違いの解析である。また、P413L変異CHGB発現ALSモデルマウス(G93A-SOD1トランスジェニックマウスおよびAAVベクターを使用したTDP43発現マウス)、アルツハイマー病モデルマウス(APPマウスとのdouble Tgマウス)の作成および性別毎の病態解析であり、神経変性の主要な原因となりえる酸化ストレスとの関連を明らかにすることである。現在、CHGB遺伝子解析のために、ALS、アルツハイマー病およびパーキンソン病患者の遺伝子検体を収集しており、また各患者の臨床病型を記録している。またG93A-SOD1マウスにおける酸化ストレスの解析のために酸化ストレスを可視化できる0KDマウスとALSモデルマウスであるG93A-S0D1マウスをかけあわせてダブルトランスジェニックマウスを作成し、ALS病態における酸化ストレスの経時的変化の解析をLuciferase発光の観察(in vivo imaging)により行っている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究は、神経変性疾患共通の病態である異常構造蛋白の神経細胞間伝播(プリオン仮説)におけるCHGBの役割を解明することを目的としており、代表的神経変性疾患であるALS、アルツハイマー病及びパーキンソン病患者における、性別による発症リスクおよび発症年齢についてのCHGB遺伝子変異関与についての遺伝学的解析と、CHGB変異の有無による臨床病型の違いの解析を行うために、現在、ALS、アルツハイマー病およびパーキンソン病患者の遺伝子検体を収集しており、また各患者の臨床病型を記録している。また、P413L変異CHGB発現ALSモデルマウス(G93A-SOD1トランスジェニックマウスおよびAAVベクターを使用したTDP43発現マウス)、アルツハイマー病モデルマウス(APPマウスとのdouble Tgマウス)の作成および性別毎の病態解析が目的であり、神経変性の主要な原因となりえる酸化ストレスとの関連を明らかにするために、まずG93A-SOD1マウスにおける酸化ストレスの解析のために酸化ストレスを可視化できる0KDマウスとALSモデルマウスであるG93A-S0D1マウスをかけあわせてダブルトランスジェニックマウスを作成し、ALS病態における酸化ストレスの経時的変化の解析をLuciferase発光の観察(in vivo imaging)により行っている。

今後の研究の推進方策

ALS、アルツハイマー病及びパーキンソン病患者における、性別による発症リスクおよび発症年齢についてのCHGB遺伝子変異関与についての遺伝学的解析と、CHGB変異の有無による臨床病型の違いの解析を継続するために、ALS、アルツハイマー病およびパーキンソン病患者の遺伝子検体収集および各患者の臨床病型の記録を継続する。十分な検体数が収集できたところで遺伝子解析を行う。また、P413L変異CHGB発現ALSモデルマウス(G93A-SOD1トランスジェニックマウスおよびAAVベクターを使用したTDP43発現マウス)、アルツハイマー病モデルマウス(APPマウスとのdouble Tgマウス)の作成および性別毎の病態解析が目的であるが、神経変性の主要な原因となりえる酸化ストレスとの関連を明らかにするために、酸化ストレス可視化ALSモデルマウスである、OKD/G93A-SOD1ダブルトランスジェニックマウスにおける酸化ストレスの解析を継続する。

次年度使用額が生じた理由

ALS、アルツハイマー病及びパーキンソン病患者における、性別による発症リスクおよび発症年齢についてのCHGB遺伝子変異関与についての遺伝学的解析と、CHGB変異の有無による臨床病型の違いの解析を継続するために、ALS、アルツハイマー病およびパーキンソン病患者の遺伝子検体収集および各患者の臨床病型の記録を行い、また、神経変性の主要な原因となりえる酸化ストレスとの関連を明らかにするために、酸化ストレス可視化ALSモデルマウスである、OKD/G93A-SOD1ダブルトランスジェニックマウスを作成したが、予定より低予算で済んだ。
次年度は、ALS、アルツハイマー病及びパーキンソン病患者における、性別による発症リスクおよび発症年齢についてのCHGB遺伝子変異関与についての遺伝学的解析と、CHGB変異の有無による臨床病型の違いの解析を継続する。またP413L変異CHGB発現ALSモデルマウス(G93A-SOD1トランスジェニックマウスおよびAAVベクターを使用したTDP43発現マウス)、アルツハイマー病モデルマウス(APPマウスとのdouble Tgマウス)の作成および性別毎の病態解析を行う。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2017

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Behavioral and affective features of amyotrophic lateral sclerosis patients.2017

    • 著者名/発表者名
      Ohta Y, Sato K, Takemoto M, Takahashi Y, Morihara R, Nakano Y, Tsunoda K, Nomura E, Hishikawa N, Yamashita T, Abe K
    • 雑誌名

      J Neurol Sci.

      巻: 381 ページ: 119-125

    • DOI

      10.1016/j.jns.2017.08.024.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Familial amyotrophic lateral sclerosis of the G37V- superoxide dismutase 1 mutation with a slow disease progression.2017

    • 著者名/発表者名
      Tadokoro K, Ohta Y, Takahashi Y, Yamashita T, Sato K, Takemoto M, Hishikawa N, Abe K
    • 雑誌名

      Neurology and Clinical Neuroscience

      巻: 5 ページ: 96-98

    • DOI

      https://doi.org/10.1111/ncn3.12123

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Potential multisystem degeneration in Asidan patients.2017

    • 著者名/発表者名
      Ohta Y, Yamashita T, Hishikawa N, Sato K, Matsuzono K, Tsunoda K, Hatanaka N, Takemoto M, Takemi T, Takamatsu K, Abe K
    • 雑誌名

      J Neurol Sci.

      巻: 373 ページ: 216-222

    • DOI

      10.1016/j.jns.2017.01.003.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Detecting spinal pyramidal tract of amyotrophic lateral sclerosis patients with diffusion tensor tractography.2017

    • 著者名/発表者名
      Fukui Y, Hishikawa N, Sato K, Nakano Y, Morihara R, Shang J, Takemoto M, Ohta Y, Yamashita T, Abe K.
    • 雑誌名

      Neurosci Res.

      巻: Epub ahead of print ページ: Epub ahead

    • DOI

      10.1016/j.neures.2017.11.005.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Aberrant distributions of nuclear pore complex proteins in ALS mice and ALS patients.2017

    • 著者名/発表者名
      Shang J, Yamashita T, Nakano Y, Morihara R, Li X, Feng T, Liu X, Huang Y, Fukui Y, Hishikawa N, Ohta Y, Abe K
    • 雑誌名

      Neuroscience.

      巻: 350 ページ: 158-168

    • DOI

      10.1016/j.neuroscience.2017.03.024.

    • 査読あり
  • [学会発表] The role of variant chromogranin B as disease modifier in Japanese female amyotrophic lateral sclerosis.2017

    • 著者名/発表者名
      Ohta Y, Soucy G, Phaneuf D, Audet JN, Gros-Louis F, Yamashita T, Sato K, Takemoto M, Hishikawa N, Julien JP, Abe K
    • 学会等名
      XXIII World Congress of Neurology
    • 国際学会
  • [学会発表] 新しいSCA/ALS crossroad mutation AsidanのDWEP現象.2017

    • 著者名/発表者名
      太田康之、山下徹、佐藤恒太、幡中典子、角田慶一郎、武本麻美、菱川望、阿部康二
    • 学会等名
      第5回日本難病医療ネットワーク学会学術集会
  • [学会発表] 虚血負荷によるTDP43、FUS/TLSの発現亢進と神経細胞保護効果の関係2017

    • 著者名/発表者名
      中野由美子、孫淼、山下徹、森原隆太、佐藤恒太、菱川望、太田康之、阿部康二
    • 学会等名
      第17回日本抗加齢医学会総会
  • [学会発表] アルツハイマー病におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤変更の影響.2017

    • 著者名/発表者名
      太田康之、菱川望、山下徹、佐藤恒太、武本麻美、阿部康二
    • 学会等名
      第7回日本認知症予防学会学術集会
  • [学会発表] Comparison of early stage clinical symptoms, cognitive, affective and ADL functions between PDD and DLB2017

    • 著者名/発表者名
      Takemoto T, Sato T, Hishikawa N, Yamashita T, Ohta Y, Hatanaka N, Abe K
    • 学会等名
      XXIII World Congress of Neurology
    • 国際学会

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公開日: 2018-12-17  

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