HCNPから視たCognitive reserve分子メカニズムの解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09761
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 松川 則之 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (20305543)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ＨＣＮＰ / コリン作動性神経 / 認知機能障害 / 海馬神経活動

研究実績の概要

我々の研究室で発見した海馬由来コリン作動性神経刺激ペプチド(HCNP)が、アルツハイマー病モデルにおいて認知機能維持（認知予備能）・悪化に影響するかを検討した。
HCNP過剰発現した海馬では、合成S26CAβオリゴマーによる海馬活動抑制に抵抗性を示すことを確認した。またHCNPノックアウトマウスでは、①海馬神経活動が抑制されていること、②海馬striatum oriensのコリン作動性神経終末が萎縮している可能性、③今回用いた行動評価では明らかな学習障害を示さないことを確認した（論文発表済）。更に、④マイクロダイアリーシス法により海馬内のAch量が低下していること、⑤VAChTが減少していることを確認した（論文投稿中）。HCNP抑制海馬では、合成S26CAβオリゴマーに対してより鋭敏に海馬神経活動が抑制される可能性があり、現在検証中である。個体における認知機能への影響を確認するために、HCNPノックアウトマウスとAPPノックインマウスとの交配動物を作成して認知機能評価を行ったが、生後4か月後では明らかな異常を示さず、今後7カ月、10か月と3か月毎に行動評価をしていく予定である。ヒト剖検脳を用いて、アミロイド量が少ないにもかかわらず認知機能障害が明らかな群、アミロイド量が多いにもかかわらず認知機能が維持されている群における内側中隔核コリン作動性神経数比較では、人剖検脳において内側中隔核を同定することは困難であったために、現在マイネルト基底核に変更して再評価をしている。
大凡予定した実験は計画通り遂行し結果が得られた。近い将来HCNP維持が、海馬神経活動維持に関与する可能性が予定通り示される可能性がある。コリン作動性神経活動とアミロイド仮説を介して、認知機能維持（認知予備能）の分子メカニズムの一部が明らかになる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Atrophic mammillary bodies with hypointensities on susceptibility-weighted images: A case-study in Korsakoff syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikeda T, Sakurai K, Matsukawa N, Yoshida M.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 408 ページ: 116551
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.116752.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlating diffusion-weighted MRI intensity with type 2 pathology in mixed MM-type sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikeda T, Iwasaki Y, Sakurai K, Akagi A, Riku Y, Mimuro M, Miyahara H, Kitamoto T, Matsukawa N, Yoshida M.
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 408 ページ: 116515
  • DOI: 10.1016/j.jns.2019.116515.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced Cholinergic Activity in the Hippocampus of Hippocampal Cholinergic Neurostimulating Peptide Precursor Protein Knockout Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Madokoro Y, Yoshino Y, Kato D, Sato T, Mizuno M, Kanamori T, Shimazawa M, Hida H, Hara H, Yoshida M, Borlongan CV, Ojika K, Matsukawa N.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 20(21) ページ: 5367
  • DOI: 10.3390/ijms20215367.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anatomical Links between White Matter Hyperintensity and Medial Temporal Atrophy Reveal Impairment of Executive Functions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka T, Uchida Y, Sakurai K, Kato D, Mizuno M, Sato T, Madokoro Y, Kondo Y, Suzuki A, Ueki Y, Ishii F, Borlongan CV, Matsukawa N.
  • 雑誌名: Aging Dis. 巻: 10(1) ページ: 711-718
  • DOI: 10.14336/AD.2018.0929.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nigrostriatal Dopaminergic Dysfunction and Altered Functional Connectivity in REM Sleep Behavior Disorder With Mild Motor Impairment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada G, Ueki Y, Oishi N, Oguri T, Fukui A, Nakayama M, Sano Y, Kandori A, Kan H, Arai N, Sakurai K, Wada I, Matsukawa N.
  • 雑誌名: Front Neurol. 巻: 10 ページ: 802
  • DOI: 10.3389/fneur.2019.00802.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [産業財産権] 遺伝子改変非ヒト動物及びその作製方法 (2019)
  • 発明者名: 松川則之
  • 権利者名: 松川則之
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2019-084543