| 研究課題/領域番号 |
17K09762
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| 研究機関 | 大阪市立大学 |
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研究代表者 |
安部 貴人 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (30365233)
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| 研究分担者 |
高橋 慎一 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (20236285)
伊藤 義彰 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (90265786)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 脳梗塞 / Keap1/Nrf2 / dimethyl fumarate |
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| 研究実績の概要 |
我々は既にマウスの中大脳動脈虚血再灌流モデルにおいて、dimethyl fumarate(DMF)が脳梗塞巣の縮小させ、神経保護効果をもたらすことを報告した。DMFは古くから尋常性乾癬の治療に使われてきたが、作用機序としてはKeap1/Nrf2活性化を介した抗炎症、抗酸化作用と考えられている。昨年度はDMFの神経保護メカニズムをin vivoで解明するため、Nrf2-/-マウスを用いて検討を行った。DMFをマウスに投与し、その後suture法による中大脳動脈閉塞再灌流（MCA-O)モデルを作成し、生じる梗塞体積を検討したところ、野生型マウスでは梗塞体積の縮小を認めたが、Nrf2-/-マウスにおいても梗塞体積がcontrol群に比べ、DMF群において縮小していた（DMF投与群、2.7 ± 0.8%(n=7)、control群、12.5 ± 3.6%(n=6)）。また脳梗塞後の神経症状に与える影響を検討するため、Hanging wire testにより梗塞後の神経症状を評価したところ、虚血再灌流168時間後の時点において、DMF群では前腕でつかませたwireからの落下までの潜時が46.8 ± 2.6秒(n=7)で、control群の21.8 ± 6.4秒(n=6)に比べ優位に延長しており(p<0.05)、DMFによる神経症状の改善が認められた。DMFはNrf2-/-マウスでも神経保護効果を認めており、その効果はKeap1/Nrf2活性化には依存していないことが推測された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
DMFにより脳虚血後の神経保護効果のメカニズムの解明をin vivoで行ったが、予想に反しKeap1/Nrf2活性化に依存した機序ではなかった。
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| 今後の研究の推進方策 |
MCAOによる脳虚血後の組織を抽出し、in vivoでの系、また培養系神経細胞を用いたin vitroの系の両者によりDMFによる神経保護機構の検討を行っていく。
Keap1/Nrf2活性化以外の、nuclear factor-kappa B（NF-κB）を介した炎症を抑制する作用、HCA2受容体を介し好中球の作用を修飾することによる抗炎症作用などにつき、関与を検討していく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本年度使用額はほぼ予定通りであった。
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