| 研究課題/領域番号 |
17K09770
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター |
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研究代表者 |
矢澤 生 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, バイオリソース研究室, 室長 (20312217)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 神経変性疾患 / シヌクレイン / 多系統萎縮症 / パーキンソン症候群 / 分子シグナル |
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| 研究実績の概要 |
多系統萎縮症（multiple system atrophy；MSA）は難治性の神経変性疾患で神経変性に対して抗パーキンソン病剤の効果はない。MSAでは中枢神経のグリア細胞であるオリゴデンドロサイト（グリア細胞質封入体；GCI）と周辺の神経細胞の2種類の細胞にalpha-synucleinが蓄積し、神経細胞が脱落して多彩な臨床症状をきたす。我々はオリゴデンドロサイト特異的にヒトalpha-synucleinを発現させた遺伝子改変マウスをMSAモデルマウスとして開発した。マウス中枢神経系の変性オリゴデンドロサイトに起こるalpha-synuclein蓄積が神経細胞の内因性alpha-synuclein蓄積を誘導し、神経細胞の脱落をきたすことが明らかになった。さらに、MSAモデルマウス脳由来の初代培養細胞を使って、オリゴデンドロサイトから分泌されるcystatin Cが神経細胞において内因性のマウスalpha-synucleinの蓄積を引き起こすことを見出した。そこで本研究では、MSAモデルマウスを用いてオリゴデンドロサイトから分泌されるシグナル分子であるcystatin Cによる神経変性の機序を明らかにし、alpha-synucleinを阻害する方法を検討した。MSAモデルマウス脳の混合初代培養細胞では、第一にオリゴデンドロサイトにヒトalpha-synucleinが蓄積することによりcystatin Cが分泌される。第二に神経細胞に内因性のマウスalpha-synucleinが軸索を中心にして蓄積して、アポトーシスなどの神経変性の過程を観察した。本年度は、マウス脳初代培養において、オリゴデンドロサイトのalpha-synuclein発現によるGCI形成は、オリゴデンドロサイトの成熟に影響して神経細胞のalpha-synucleinに関係することを明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
作製した遺伝子改変マウスの脳初代培養では、出産直後のマウス脳から細胞培養を行い、28日間の培養を行う。マウスの不妊娠や出産直後の新生マウスの死亡などが実験の進捗に影響を与えているため。
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| 今後の研究の推進方策 |
繁殖や出産後のマウスの保護の目的のために、エンリッチメントなどによる器具の共存などにより、新生マウスの確保が安定的に実施できるようになっている。幼若オリゴデンドロサイトに関する知見を積み上げ、治療標的を明確にすることにより、多系統萎縮症の治療標的の探索が期待できる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
一部の研究の進捗が遅れて、学会等の報告や追加の実験の遅延が生じたために、次年度に繰り越して行う。
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