研究課題
筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）は代表的な成人発症の運動ニューロン疾患であり、脊髄および脳・脳幹の運動ニューロン変性により発症から数年で全身の筋萎縮・筋力低下が進行し、呼吸筋麻痺をきたす致死性の神経変性疾患である。本研究では、ALSにおける選択的運動ニューロン変性を再現する代表的モデル、家族性ALS関連変異Cu/Zn superoxide dismutase遺伝子（SOD1）導入ラット（以下、ALSラット）を用いた生体内神経再生誘導を計画した。ヒトALS剖検組織でも確認されているように、進行性の運動ニューロン変性・脱落を示すALSラット脊髄前角においても、グリア細胞の増生が認められる。しかし、慢性進行性かつ過度のグリア細胞活性化は発症後の神経変性促進因子のひとつでもあることが複数の報告から示唆されており、細胞外微小環境における神経炎症の持続は非細胞自律的な機序で運動ニューロン変性を促進することが実験的に知られている。今回、成体中枢神経系の細胞外微小環境においてアストロサイトの分化増殖を促進する主要な可溶性因子、骨形成蛋白質（bone morphogenetic protein, BMP）に注目し、ALSラット脊髄における発現変動と本病態における意義の解明を試みた。発症後のALSラット脊髄前角ではBMP4の発現が活性化アストロサイトそのもので増加する一方、その内在性拮抗因子であるnogginの発現はニューロンの変性脱落と平行して減少していた。BMPファミリーのうちBMP2およびBMP4は神経幹細胞からのアストロサイト分化を促進する一方、ニューロンおよびオリゴデンドロサイト分化を抑制することが知られている。このBMPシグナリングを発症後から抑制し、運動ニューロン変性に伴う成体脊髄アストロサイトの分化増殖に介入する研究を開始した。
2: おおむね順調に進展している
研究計画に則って本研究を実施し、ALSモデルラット成体脊髄アストロサイトの分化増殖促進因子の発現変動を明らかにした上で介入研究を開始できた。
介入研究を完遂してALSモデルラット成体脊髄アストロサイトの分化増殖促進因子の発現と運動ニューロンの細胞外微小環境における神経炎症の意義を明らかにする。その上で生体内神経再生誘導戦略へと発展させる継続研究を実施する。
（理由）既存試薬で研究実施可能であったため。（使用計画）次年度物品費（試薬購入）に使用し、研究を継続実施する。
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http://www.neurol.med.tohoku.ac.jp/index.html
http://db.tohoku.ac.jp/whois/detail/37acc23a2ceeffbecab9d8569a61a9f2.html
https://www.researchgate.net/profile/Hitoshi_Warita
https://researchmap.jp/warita_2012/
