| 研究実績の概要 |
筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）は代表的な成人発症の運動ニューロン疾患で、脊髄および脳・脳幹の運動ニューロン変性により発症から数年で全身の筋萎縮・筋力低下が進行し、呼吸筋麻痺をきたす致死性の神経変性疾患である。
本研究では、ALSにおける選択的運動ニューロン変性を再現する代表的なモデル、家族性ALS関連変異Cu/Zn superoxide dismutase遺伝子（SOD1）導入ラット（以下、ALSラット）を用いた生体内神経再生誘導を計画した。ヒトALSと同様、進行性の神経変性を示すALSラット脊髄前角においても、進行性のグリア細胞活性化が認められる。しかし、慢性かつ過度のグリア細胞活性化は発症後の神経変性促進因子のひとつでもあることが明らかとなってきており、神経炎症の持続は非細胞自律的な機序で運動ニューロン変性を促進することが実験的に知られている。
前年度までに、成体脊髄におけるアストロサイト分化増殖促進性の分泌性糖蛋白、骨形成蛋白質（bone morphogenetic protein, BMP）4が治療標的分子となり得ることを発見した。すなわち、活性化アストロサイトで進行とともに発現亢進する内在性BMP4に拮抗あるいはノックダウンすることで、神経炎症全体を抑制し、運動機能低下を抑え、生存期間の延長をもたらすことを明らかにし論文発表した。
本研究成果から、「活性化アストロサイト自身による自己分泌／傍分泌液性因子によるグリア炎症慢性化」とそれを標的とした新規治療標的を発見すべく、生体内で病的に活性化したアストロサイト選択的な発現分子の網羅的解析を開始した。
|
