日、米、豪の大規模縦断観察研究データを用いたアルツハイマー病の進行予測因子の研究

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09794
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鈴木 一詩 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30529053)
• 研究分担者: 岩田 淳 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (40401038)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / バイオマーカー / 軽度認知障害 / アミロイドβ / タウ / リン酸化タウ / アミロイドPET / ADNI

研究実績の概要

本研究の遂行について、東京大学医学部倫理委員会に倫理申請を提出し承認を得た(承認番号11628)。本研究の内容、意義と個人情報保護方針を研究代表者が所属する東大病院早期探索開発推進室のホームページで情報開示した。J-ADNIデータの研究利用についてJSTバイオサイエンスデータベースセンター（NBDC）に申請して承認を得、J-ADNIの全データを入手した。US-ADNI 及びAIBL のデータはADNI Data Sharing and Publications Committee の承認を経て米国LONIより入手した。バイオマーカーの予後予測能を検証するため、J-ADNIのMCI症例におけるベースライン時点の脳脊髄液バイオマーカー（アミロイドβ、タウ、リン酸化タウ）、画像バイオマーカー（アミロイドPET陽性率）、遺伝子バイオマーカー（APOE遺伝子ε4アレル保持率）の値をアルツハイマー型認知症(AD)への進行群/非進行群で比較した結果、いずれのバイオマーカーでも二群間の有意差を認めた。また脳脊髄液バイオマーカーと3年間の認知機能検査及び臨床評価指標の変化量との相関を検討したところ、MCI群ではアミロイドβとMMSE、AD群では総タウとMMSEの間に最も強い相関を認め、臨床ステージによって有用な脳脊髄液バイオマーカーは異なる可能性が示唆された。これらの知見はこれまでに報告されている欧米の縦断的観察研究の結果と概ね一致し、人種間の差は小さいことが示唆されたが、今後更に詳細な解析を進める。さらに認知機能低下の予測に有用な認知機能検査質問項目を同定するため、MCI群においてMMSEの下位検査項目と臨床転帰との関連を解析した。その結果、見当識や三語再生課題での失点が認知機能低下の予測因子であり、MCIでは見当識障害と近似記憶障害の存在が悪化のリスク因子であると考えられた。一方で注意力課題における失点は必ずしもその後の悪化と相関せず、健忘型以外のMCIにはAD以外の病理学的背景を有する症例が含まれる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

倫理申請及びデータの利用申請、データの入手に大きな支障は無く順調であった。本研究の目的はアルツハイマー病の進行予測因子の発見であり、まず髄液バイオマーカー（アミロイドβ、タウ、リン酸化タウ）、画像バイオマーカー（アミロイドPET陽性率）、遺伝子バイオマーカー（APOE遺伝子ε4アレル保持率）の疾患進行予測能に関して、①診断区分移行（コンバージョン）及び②各種評価指標（CDR、ADAS-cog11、MMSE）の経時的変化量を臨床的悪化の指標として群間比較及び相関解析を行なった。その成果は2017年11月に米国ボストンで開催されたClinical Trials on Alzheimer's Disease (CTAD)にて発表した。CSFバイオマーカーに関しては、最も精度よくADの診断が可能なカットオフ値を設定するべく、研究チーム内で暫定的な数値は確定済みであるが、最終的にJ-ADNIバイオマーカーコア池内健先生との共同研究の形で公表を予定している。さらにそのカットオフ値を適用した場合のMCIの臨床的悪化の予測能に関しても解析中で、リン酸化タウの高値が進行予測に重要であるとの結果を得ており、今後発表予定である。研究開始後に判明した問題点として、群間比較において診断区分移行（コンバージョン）を臨床的悪化の指標として用いるが、観察期間中に正常⇒MCI⇒dementia の2段階のコンバージョンを起こした症例（3年間の間に正常から認知症に至った例）はJ-ADNIでは1例と非常に少数であった点がある。このため、主に正常⇒MCI及びMCI⇒dementiaの 1段階のコンバージョンで群分けを行い解析を進めている。また、MRI画像データの解析には、J-ADNIデータセット中のFreeSurfer 解析による皮質領域分割解析結果を用いる計画であるが、データセット中に複数のファイルが存在していた。この点に関してはどのファイルを用いて解析を行うのが適切かに関して、J-ADNI MRIコア松田博史先生との意見交換を行いながら解析を進めている。

今後の研究の推進方策

今後は以下の2点を推進する。①日本のJ-ADNIデータのより詳細な解析②US-ADNI, AIBLのデータとの比較による人種特異的なアルツハイマー病の進行予測因子の解明。
①に関しては、脳脊髄液バイオマーカーのカットオフ値の設定とその進行予測能に関して論文を作成予定である。認知機能検査及び臨床評価尺度に関しては、これまでに行ったMMSEの解析のみならず、他の検査項目（ADAS（アルツハイマー病評価尺度）、論理記憶検査IA 及びIIA、WAIS-III、時計描画/時計模写、言語流暢性課題、Trail Making Test A&B、ボストン呼称テスト、CDR（臨床認知症評価法）、FAQ（機能評価質問紙法）、GDS（老年期うつ尺度）、NPIQ（神経精神インベントリー質問紙））についても個々の質問項目までさかのぼる形で臨床的転機との関連を解析し、疾患進行の予測因子となる項目を同定する。MRIデータに関しては最も解析に適したFreeSurferデータセットを確定し、臨床的悪化群で初期から変化のみられる皮質領域を同定する。
②に関して、①で行った解析をUS-ADNI, AIBLのデータで実施して共通点と相違点を見いだし、アルツハイマー病の自然歴の人種差に着目して解析を進めいていく。

次年度使用額が生じた理由

本年度の解析は研究者の所属する施設の既存の設備で可能であり、新たな設備を購入の必要が生じなかったため繰り越しが生じた。次年度以降複数回の学会発表、論文の作成と校正を予定しており、次年度助成金はそれらに用いる予定である。また今後、より専門性の高い統計解析及び画像解析を行う計画があり、既存の設備では解析が困難となる可能性がある。次年度助成金はそれらの用途に耐えうる設備や解析ソフト等の購入に用いる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative(ADNI)がもたらした研究成果概論 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 一詩、岩田 淳、岩坪 威
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 76 ページ: 247-253
• [雑誌論文] 認知症における診断法の進歩 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岩田 淳
  • 雑誌名: 内科 巻: 121 ページ: 749-752
• [雑誌論文] The past, present, and future of disease-modifying therapies for Alzheimer’s disease (2017)
  • 著者名/発表者名: SUZUKI Kazushi、IWATA Atsushi、IWATSUBO Takeshi
  • 雑誌名: Proceedings of the Japan Academy. Series B, Physical and biological sciences 巻: 93 ページ: 757～771
  • DOI: 10.2183/pjab.93.048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of subclinical carotid atherosclerosis with immediate memory and other cognitive functions (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Lumine、Suzuki Kazushi、Mizuno Yoshiko、Ohike Yumiko、Ozeki Atsuko、Ono Satoshi、Takanashi Mikio、Sawaki Daigo、Suzuki Toru、Yamazaki Tsutomu、Tsuji Shoji、Iwata Atsushi
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 18 ページ: 65～71
  • DOI: 10.1111/ggi.13142
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 増大特集 あしたのアルツハイマー病治療 Preclinical ADとバイオマーカー-J-ADNIからAMEDプレクリニカル研究へ (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 一詩
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 69 ページ: 691～700
  • DOI: 10.11477/mf.1416200810
• [雑誌論文] Preclinical AD とA4研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 一詩
  • 雑誌名: 内科 巻: 120 ページ: 283-286
• [雑誌論文] 増大特集 あしたのアルツハイマー病治療 DIAN/DIAN-J/DIAN-TU (2017)
  • 著者名/発表者名: 嶋田 裕之、岩坪 威、武藤 香織、中澤 栄輔、関島 良樹、森 悦朗、池田 学、池田 将樹、川勝 忍、中西 亜紀、橋本 衛、東海林 幹夫、布村 明彦、松原 悦朗、福井 充、白戸 朋代、平井 香織、坂本 昌子、藤井 比佐子、森 啓、池内 健、鈴木 一詩、千田 道雄、石井 賢二、松田 博史、岩田 淳、井原 涼子
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 69 ページ: 701～709
  • DOI: 10.11477/mf.1416200811
• [雑誌論文] 増大特集 あしたのアルツハイマー病治療 Preclinical ADのTrial Ready Cohortの意義と必要性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩田 淳
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 69 ページ: 757～762
  • DOI: 10.11477/mf.1416200817
• [雑誌論文] J-ADNIとその後継研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩田 淳、岩坪 威
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 28 ページ: 1097-1104
• [雑誌論文] プレクリニカル期を対象としたAlzheimer病臨床研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩田 淳
  • 雑誌名: 神経治療学 巻: 34 ページ: 283～287
  • DOI: 10.15082/jsnt.34.3_283
• [雑誌論文] 認知症に対する先制医療の現状と展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩田 淳
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 巻: 28 ページ: 131-136
• [学会発表] CSF and genetic biomarkers in MCI and AD subjects in J-ADNI for predicting future outcome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kazushi Suzuki, Ryoko Ihara, Atsushi Iwata, Takeshi Iwatsubo, Hiroyuki Arai, Kenji Ishii, Michio Senda, Kengo Ito, Takeshi Ikeuchi, Ryozo Kuwano, Hiroshi Matsuda, for the Japanese ADNI
  • 学会等名: Clinical Trials on Alzheimer's Disease
  • 国際学会
• [学会発表] Longitudinal cognitive and functional changes are influenced by educational history in the J-ADNI MCI individuals. (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Iwata, MD, Takeshi Iwatsubo, Kazushi Suzuki, Ryoko Ihara, Hiroyuki Arai, Kenji Ishii, Michio Senda, Kengo Ito, Takeshi Ikeuchi, Ryozo Kuwano, Hiroshi Matsuda, for the Japanese ADNI
  • 学会等名: Clinical Trials on Alzheimer's Disease
  • 国際学会
• [学会発表] Japanese ADNI: Clinical, neuroimaging and biomarker profiles in comparison with ADNI (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Iwatsubo, Atsushi Iwata, Kazushi Suzuki, Ryoko Ihara, Hiroyuki Arai, Kenji Ishii, Michio Senda, Kengo Ito, Takeshi Ikeuchi, Ryozo Kuwano, Hiroshi Matsuda, for the Japanese ADNI and Chung-Kai Sun, Laurel Beckett, Paul Aisen, Michael Donohue, for the ADNI
  • 学会等名: Clinical Trials on Alzheimer's Disease
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical and psychometric characteristics of participants with preclinical Alzheimer’s disease in Japanese ADNI (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Ihara, Atsushi Iwata, Kazushi Suzuki, Takeshi Iwatsubo, Hiroyuki Arai, Kenji Ishii, Michio Senda, Kengo Ito, Takeshi Ikeuchi, Ryozo Kuwano, Hiroshi Matsuda, for the Japanese ADNI
  • 学会等名: Clinical Trials on Alzheimer's Disease
  • 国際学会
• [備考] 研究に関するお知らせ
  • URL: https://plaza.umin.ac.jp/~ueecd/images/kaiji_072717.pdf