モデル動物を用いた糖・脂質代謝調節における異所性脂肪蓄積の病態生理的意義の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09827
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター)
• 研究代表者: 日下部 徹 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究室長 (60452356)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 異所性脂肪蓄積 / 肥満症 / 2型糖尿病 / SGLT2阻害薬 / 低炭水化物食 / インスリン抵抗性 / インスリン分泌 / サルコペニア

研究実績の概要

肥満症は、糖尿病、脂質異常症、高血圧症などの脳心血管病リスクファクターを合併する解決すべき健康障害である。最近の研究の進展により、「異所性脂肪」蓄積が注目されている。これまでに、食餌性肥満ラットをゴールデンスタンダードとして、全身性脂肪萎縮症モデルラット（セイピン欠損ラット）、肥満症ラット（レプチン欠損ラット）の異所性脂肪蓄積モデル動物としての妥当性を示した。
平成31年度は、セイピン欠損ラット、レプチン欠損ラットにおける異所性脂肪蓄積および筋肉量、筋力、糖・脂質代謝パラメータとの関連について検討した。セイピン欠損ラット、脂肪萎縮症ラットのいずれにおいても、筋肉内の脂肪蓄積は増加している一方で、筋肉量低下、筋力低下が観察された。このことは、肥満症などにおける骨格筋内脂肪蓄積の増加がサルコペニアの発症・進展に寄与する可能性を示唆している。これまでに、レプチン受容体遺伝子変異による遺伝性肥満マウス（db/dbマウス）においても骨格筋量が減少していることが報告されている。そこで我々は、db/dbマウスにおいても再検討したところ、骨格筋脂肪蓄積増加とともに骨格筋量減少を確認した。さらに、この骨格筋量減少は、低炭水化物食摂取あるいはSGLT2（sodium glucose cotransporter 2）阻害剤により改善することが示された。今後、さらなる検討を重ねる必要がある。また、骨格筋はマイオスタチンなどの多くの生理活性物質（マイオカイン）を分泌し全身の代謝調節に関与することが報告されている。これらマイオカインは、骨格筋量の調整にも関与することが想定されている。現在、セイピン欠損ラットおよびレプチン欠損ラットの骨格筋における骨格筋脂肪蓄積がマイオカイン分泌を介して骨格筋量調節に関与するという仮説のもと、肥満症におけるサルコペニアの発症・進展メカニズムを検討中である。

研究成果

• [雑誌論文] Rationale, Design, and Methods of the Study of Comparison of Canagliflozin vs. Teneligliptin Against Basic Metabolic Risks in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus (CANTABILE study): Protocol for a Randomized, Parallel-Group Comparison Trial. (2020)
  • 著者名/発表者名: Son C, Kasahara M, Tanaka T, Satoh-Asahara N, Kusakabe T, Nishimura K, Miyamoto Y, Kasama S, Hosoda K.
  • 雑誌名: Diabetes Ther. 巻: 1 ページ: 347-358
  • DOI: 10.1007/s13300-019-00717-9. Epub 2019 Nov 1.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A combination of dietary fat intake and nicotine exposure enhances CB1 endocannabinoid receptor expression in hypothalamic nuclei in male mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Guo T, Tanaka T, Matsumoto M, Kaneko K, Unzai T, Ogino Y, Aotani D, Kusakabe T, Iwakura H, Miyazawa T, Sawamoto K, Minokoshi Y, Masuzaki H, Inagaki N, Nakao K.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 714 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.134550. Epub 2019 Oct 18.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Seipin-linked congenital generalized lipodystrophy type 2: a rare case with multiple lytic and pseudo-osteopoikilosis lesions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto A, Kusakabe T, Sato K, Tokizaki T, Sakurai K, Abe S.
  • 雑誌名: Acta Radiol Open. 巻: 12 ページ: 11-8
  • DOI: 10.1177/2058460119892407. eCollection 2019 Dec.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Background characteristics and postoperative outcomes of insufficient weight loss after laparoscopic sleeve gastrectomy in Japanese patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saiki A, Yamaguchi T, Tanaka S, Sasaki A, Naitoh T, Seto Y, Matsubara H, Yokote K, Okazumi S, Ugi S, Yamamoto H, Ohta M, Ishigaki Y, Kasama K, Seki Y, Irie J, Kusakabe T, Tsujino M, Shimizu H, Shirai K, Onozaki A, Kitahara A, Hayashi K, Miyazaki Y, Masaki T, Nagayama D, Yamamura S, Tatsuno I; J‐SMART Group
  • 雑誌名: Ann Gastroenterol Surg. 巻: 6 ページ: 638-647
  • DOI: 10.1002/ags3.12285. eCollection 2019 Nov.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics in two patients with partial lipodystrophy and Type A insulin resistance syndrome due to a novel heterozygous missense mutation in the insulin receptor gene. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwanishi M, Kusakabe T, Azuma C, Tezuka Y, Yamamoto Y, Ito-Kobayashi J, Washiyama M, Morimoto M, Ebihara K.
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract. 巻: 152 ページ: 79-87
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2019.04.034. Epub 2019 May 16.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of dapagliflozin on the serum levels of fibroblast growth factor 21 and myokines and muscle mass in Japanese patients with type 2 diabetes: a randomized, controlled trial. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamakage H, Tanaka M, Inoue T, Odori S, Kusakabe T, Satoh-Asahara N.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jdi.13179.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 肥満、糖尿病に合併するサルコペニア (2019)
  • 著者名/発表者名: 日下部 徹
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 8 ページ: 78-82
• [雑誌論文] AGPAT2遺伝子変異による先天性全身性脂肪萎縮症の臨床的特徴 (2019)
  • 著者名/発表者名: 日下部徹、海老原健、中尾一和
  • 雑誌名: The Lipid 巻: 30 ページ: 98-102
• [学会発表] 肥満糖尿病モデル動物において低炭水化物食とSGLT2阻害薬が体組成および糖脂質代謝に及ぼす影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 日下部徹、横田繁史、清水美佳、井上隆之、田中将志、北野隆司、山陰一、浅原哲子
  • 学会等名: 第40回日本肥満学会
• [学会発表] 肥満症や2型糖尿病治療における低炭水化物食とSGLT2阻害薬の有用性の相違 (2019)
  • 著者名/発表者名: 日下部徹、井上隆之、田中将志、山陰一、浅原哲子
  • 学会等名: 第21回応用薬理シンポジウム
• [学会発表] 四肢優位の特異な脂肪沈着を契機に紹介され、脂肪性浮腫と診断した肥満症の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 野村英生、日下部徹、小鳥真司、浅原哲子
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 女性の肥満と痩せにおけるサルコペニアの実態 (2019)
  • 著者名/発表者名: 日下部徹、浅原哲子
  • 学会等名: 第40回日本肥満学会
  • 招待講演
• [学会発表] 国立病院機構ネットワーク共同研究による2型糖尿病とサルコペニア (2019)
  • 著者名/発表者名: 日下部徹、浅原哲子
  • 学会等名: 第74回日本体力医学会大会
  • 招待講演