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2019 年度 実績報告書

糖尿病治療を目指したヒト膵α細胞分化転換機構の解明・ARX阻害低分子化合物の探索

研究課題

研究課題/領域番号 17K09830
研究機関大阪大学

研究代表者

小澤 純二  大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (80513001)

研究分担者 岩橋 博見  大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (60397627) [辞退]
福井 健司  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (60513009)
木村 武量  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70770171)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード糖尿病 / 膵α細胞 / 膵β細胞 / 分化転換 / 膵脂肪化
研究実績の概要

本研究は耐糖能悪化過程でみられるヒト膵島構造異常の実態および膵α細胞特有の転写因子であるARXを介した脱分化・分化転換機構の寄与を明らかにし、ARX標的物質の探索とARXを介した分化転換機構制御による膵島構造異常および耐糖能異常の改善を図り、新たな糖尿病治療への可能性を見出すことを目的としている。
2017年度は詳細に耐糖能区分(正常型、境界型、新規診断糖尿病、長期経過2型糖尿病の4群)された43例の膵臓切除症例を対象として膵組織学的検討を行い、長期経過2型糖尿病群で膵β細胞面積率に対する膵α細胞面積率が増加、罹病期間が長いほど増加し、膵α細胞の増殖促進が関与することを示した。さらにARXの発現がみられず、膵β細胞特有の転写因子NKX6.1を発現するグルカゴン陽性細胞、膵β細胞特有の転写因子NKX6.1がみられず、ARXを発現するインスリン陽性細胞が存在し、膵島細胞の脱分化・分化転換が存在する可能性を示した。2018年度は全43例において膵α細胞および膵β細胞におけるARX陽性率の形態計測を完了させた。結果、年齢が高く、罹病期間が長くなる程、内因性インスリン分泌が低下する程、膵α細胞のARX陽性率が減少していることを見出した。
2019年度は内因性インスリン分泌の低下および膵β細胞量の低下と膵α細胞におけるNKX6.1の発現増加が関連することを見出した。以上の結果から、ヒト膵でみられる膵β細胞量の減少・インスリン分泌低下に対して、膵α細胞が増殖し、ARX発現低下、NKX発現増加を介して膵β細胞へ分化転換することで代償しようとしている可能性が考えられた。さらにこれら膵島構造の変化に与える膵脂肪化の関与の可能性についても基礎的、臨床的な検討結果を踏まえて報告した。さらにマウスα細胞株に対するARX発現調節によるグルカゴン発現およびインスリン発現の変化につき検討を行った。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2019

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Pancreatic fat is related to the longitudinal decrease in the increment of C-peptide in glucagon stimulation test in type 2 diabetes patients.2019

    • 著者名/発表者名
      Ishibashi C, Kozawa J, Hosakawa Y, Yoneda S, Kimura T, Fujita Y, Fukui K, Iwahashi H, Shimomura I.
    • 雑誌名

      Journal of Diabetes Investigation

      巻: 11 ページ: 80-87

    • DOI

      10.1111/jdi.13108

    • 査読あり
  • [学会発表] 成体膵島におけるARX(Aristaless-related homeobox gene)発現様式の検討~第2報~2019

    • 著者名/発表者名
      藤田有可里、小澤純二、米田 祥、福井健司、江口英利、岩橋博見、下村伊一郎
    • 学会等名
      第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • [学会発表] 2型糖尿病患者における膵および肝の脂肪化の臨床的意義2019

    • 著者名/発表者名
      石橋千咲、小澤純二、細川吉弥、米田 祥、木村武量、藤田有可里、福井健司、岩橋博見、下村伊一郎
    • 学会等名
      第62回日本糖尿病学会年次学術集会

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公開日: 2021-01-27  

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