ｃＰＬＡ２α制御による糖尿病腎症の進展抑制効果の解明と新規腎症治療法開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09835
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 松村 剛 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (20398192)
• 研究分担者: 瀬ノ口 隆文 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (00530320) ; 石井 規夫 熊本大学, 病院, 特任助教 (10599111)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 糖尿病性腎症 / 炎症 / マクロファージ / cPLA2

研究実績の概要

研究の目的：糖尿病腎症の発症・進展阻止は、我が国の重要な命題である。近年申請者は、阻害剤やノックアウト(KO)マウスを用いた検討で、細胞内アラキドン酸カスケードに関与する分子であるcPLA2の発現抑制が、マクロファージや大動脈において抗炎症作用・抗動脈硬化作用を発揮することを見出した。一方、糖尿病腎症の発症にはPKCとその下流に位置するcPLA2の関与が示唆されているが、糖尿病腎症に対して、このcPLA2抑制の治療的効果や有用性は確立していない。本研究では、STZを用いて糖尿病を導入したWTマウスとcPLA2欠損マウスを用い、糖尿病腎症発症・進展に対するcPLA2阻害療法の有用性を検討することで、糖尿病腎症発症・進展の新規機序の解明と新たな治療法開発の可能性を見出すことを目的とする。
研究の成果：①ヒト腎糸球体内皮細胞に対しAACOCF3存在下、非存在下で30mMグルコース刺激を行ったところ、TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1、TGF-β、ICAM-1、VCAM-1mRNA産生はAACOCF3で有意に抑制された。さらにcaspase-3発現量の誘導もAACOCF3で有意に抑制された。②ヒト腎メサンギウム細胞に対しても同様の刺激によるTGF-β、IV型コラーゲン、フィブロネクチン、TNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1、TGF-βのmRNA発現量がAACOCF3で有意に抑制された。③マウス腹腔マクロファージに対しても同様の刺激によるTNF-α、IL-1β、IL-6、MCP-1、TGF-βのmRNA発現は、AACOCF3で有意に抑制された。
以上の結果より、STZ誘導糖尿病モデルマウスにおける腎症発症進展抑制効果において、腎糸球体内皮細胞、腎メサンギウム細胞、マクロファージへの抗炎症効果が関与する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of inflammation-mediated DPP-4 expression by linagliptin increases M2 macrophages in atherosclerotic lesions (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishida S, Matsumura T, Senokuchi T, Murakami-Nishida S, Ishii N, Morita Y, Yagi Y, Motoshima H, Kondo T, Araki E
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 524(1) ページ: 8-15
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.01.027.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperemesis gravidarum followed by refeeding syndrome causes electrolyte abnormalities induced rhabdomyolysis and diabetes insipidus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Nakamura M, Kawashima J, Matsumura T, Ohba T, Yamaguchi M, Katabuchi H, Araki E.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 66(3) ページ: 253-258
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0496.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mineralocorticoid Receptor May Regulate Glucose Homeostasis through the Induction of Interleukin-6 and Glucagon-Like peptide-1 in Pancreatic Islets (2019)
  • 著者名/発表者名: Goto R, Kondo T, Ono K, Kitano S, Miyakawa N, Watanabe T, Sakaguchi M, Sato M, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Shimoda S, Araki E
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 8(5) ページ: 674
  • DOI: 10.3390/jcm8050674.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pioglitazone suppresses macrophage proliferation in apolipoprotein-E deficient mice by activating PPARγ (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami-Nishida S, Matsumura T, Senokuchi T, Ishii N, Kinoshita H, Yamada S, Morita Y, Nishida S, Motoshima H, Kondo T, Komohara Y, Araki E
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 286 ページ: 30-39
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.04.229.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential Predictive Factors for Cardiovascular Events in Patients with or without Cancer History (2019)
  • 著者名/発表者名: Sueta D, Tabata N, Ikeda S, Saito Y, Ozaki K, Sakata K, Matsumura T, Yamamoto-Ibusuki M, Murakami Y, Jodai T, Fukushima S, Yoshida N, Kamba T, Araki E, Iwase H, Fujii K, Ihn H, Kobayashi Y, Minamino T, Yamagishi M, Maemura K, Baba H, Matsui K, Tsujita K
  • 雑誌名: Medicine 巻: 98(44) ページ: e17602
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000017602.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Effects of linagliptin on macrophages and on progression of atherosclerosis in high fat-fed apoE-deficient mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida S, Matsumura T, Senokuchi T, Ishii N, Murakami-Nishida S, Yamada S, Morita Y, Wada T, Motoshima H, Kondo T, Araki E
  • 学会等名: The 11th Scientific Meeting of the Asian Association for the Study of Diabetes
  • 国際学会
• [学会発表] The Hepatic Role of Heat Shock Protein 72 in the Pathogenesis of Type 2 Diabetes (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Kitano S, Miyakawa N, Watanabe T, Goto R, Ono K, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Araki E
  • 学会等名: The 79th ADA Scientific Meetng
  • 国際学会
• [学会発表] Pioglitazone Suppresses Macrophage Proliferation in Apolipoprotein-e Deficient Mice by Activating PPARγ (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakami-Nishida S, Matsumura T, Nishida S, Senokuchi T, Ishi N, Yamada S, Morita Y, Wada T, Motoshima H, Kondo T, Araki E
  • 学会等名: The 79th ADA Scientific Meetng
  • 国際学会
• [学会発表] Linagliptin induces M2 macrophage polarization and suppresses progression of atherosclerosis in high fat-fed apoE-deficient mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishida S, Matsumura T, Senokuchi T, Ishii N, Murakami-Nishida S, Yamada S, Morita Y, Wada T, Motoshima H, Kondo T, Araki E
  • 学会等名: The 79th ADA Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Pioglitazone suppresses macrophage proliferation in apolipoprotein-E deficient mice by activating PPARγ (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Murakami-Nishida S, Nishida S, Senokuchi T, Ishii N, Morita Y, Wada T, Motoshima H, Kondo T, Arak E
  • 学会等名: 55th Annual Meetng of the European Association of the Study of Diabetes
  • 国際学会
• [学会発表] The organ cross talk in the regulation of glucose homeostasis through heat shock protein 72 expression (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Kitano S, Miyakawa N, Watanabe T, Goto R, Igata M, Kawashima J, Motoshima H, Matsumura T, Araki E
  • 学会等名: 55th Annual Meetng of the European Association of the Study of Diabetes
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of DPP-4 suppresses atherosclerotic lesion formation through the regulation of M2 macrophage polarization (2019)
  • 著者名/発表者名: Yagi Y, Matsumura T, Nishida S, Senokuchi T, Ishii N, Murakami-Nishida S, Morita Y, Wada T, Motoshima H, Kondo T, Araki E
  • 学会等名: IDF Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Role of Tissue Macrophages Proliferation in Insulin Resistance in the Liver and Adipose tissue (2019)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Senokuchi T, Yamada S, Morita Y, Furusho T, Motoshima H, Ishi N, Matsumura T, Araki E
  • 学会等名: IDF Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病患者における肝細胞癌発生の実態調査 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松村剛，瀬ノ口隆文，建石良介，窪田直人，小池和彦，荒木栄一
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ピオグリタゾンによるマクロファージ増殖抑制効果を介した糖尿病大血管合併症進展抑制効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松村剛，西田彩子，瀬ノ口隆文，石井規夫，山田沙梨恵，守田雄太郎，西田周平，和田敏明, 佐藤美希，本島寛之，近藤龍也，荒木栄一
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会