| 研究課題/領域番号 |
17K09839
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| 研究機関 | 琉球大学 |
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研究代表者 |
益崎 裕章 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00291899)
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| 研究分担者 |
高山 千利 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60197217)
筒井 正人 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70309962)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 肥満症 / 動物性脂肪依存 / 脳内報酬系 / 玄米 / γオリザノール / エピゲノム / GABA / 食行動 |
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| 研究実績の概要 |
高動物脂肪食肥満モデルマウスや培養神経細胞を用い、肥満症の病態基盤として注目される“動物性脂肪依存”の脳内分子機構の解明と新規の治療法開発に向けた学術基盤の構築を目指し、当初の研究計画を概ね達成できた。
まず、玄米由来機能成分であるγ-オリザノールによるGABA神経入力からのドパミン受容体シグナル修飾の可能性を検討した。腹側被蓋野(VTA)から投射する神経回路には報酬と嫌悪の相反する２経路が存在し、側坐核(NAc)投射経路は報酬・好みを制御し、前頭前皮質（PFC）投射経路は忌避・嫌悪を制御するが、90%以上がGABAニューロンで構成されるNAcにおいて、神経終末に局在しGABA分泌に寄与するGAD65の発現がmRNA、蛋白ともにγ-オリザノールにより顕著に減少した。一方、PFCのGAD65発現はmRNA、蛋白ともにγ-オリザノール摂取により上昇した。GAD67 の発現もGAD65同様、γ-オリザノール摂取によりNAcで減少、PFCで上昇した。以上の結果からからγ-オリザノールによるGABA神経入力からのドパミン受容体シグナル修飾が動物性脂肪に対する依存的嗜好の緩和につながる可能性が示唆された。
また、γ-オリザノールによる脳内報酬系のゲノム修飾作用の分子機序を解析した結果、エピゲノム制御酵素の1型DNAメチルトランスフェラーゼに対して競合的阻害効果を有し、動物性脂肪食の長期間摂取によって亢進する脳内報酬系神経核（線条体）のドパミン受容体遺伝子プロモーター領域のDNAメチル化を有意に減少させ、動物性脂肪に対する嗜好性を軽減することが判明した。この効果は、骨髄異形成症候群に対して臨床応用されているDNAメチル基転移酵素阻害剤5-aza-デシタビンを用いた場合の効果に匹敵するものであった。
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