研究課題
全世界の糖尿病罹患者は2021年で5億3700万人と推計されている。インスリンを分泌する膵β細胞の障害は、糖尿病の原因となる。我々はこれまでに、膵β細胞が、その発生、分化、機能に重要な転写因子の発現低下により脱分化すること、その脱分化が膵β細胞障害と耐糖能異常の原因となる事を明らかにしてきた。脱分化膵β細胞では、通常β細胞で発現が抑制されている転写因子の発現増強が認められる。そこで本研究では、成熟膵β細胞に特異的な遺伝子発現抑制メカニズムを解析し、それら遺伝子群が糖尿病における膵β細胞障害にどのように関与するのかを明らかにすることを目的として、研究を進めている。本年度は、これまでの網羅的遺伝子発現解析により同定された、成熟膵β細胞で発現が抑制され、糖尿病膵島で発現が増強する遺伝子について、その発現抑制メカニズムを解析した。まず、膵島のMeDIP-seqによる全ゲノムのDNAメチル化解析結果を検討し、一部の遺伝子の発現制御領域について、成熟分化過程でDNAメチル化が認められることを明らかにした。一方in silico解析より、それら遺伝子群の発現を制御する転写因子の候補を同定した。そこで、成熟膵β細胞で発現が抑制されている遺伝子群の発現制御領域の下流にルシフェラーゼ遺伝子を持つレポーターベクターを作成し、膵β細胞における、それら転写因子の標的遺伝子発現に対する機能を解析した。また、db/dbや高脂肪食給餌マウスなどの糖尿病モデルマウス膵臓におけるそれら遺伝子群や転写因子群の発現を、対照群と比較して解析した。さらに、同定された転写因子のレンチウイルスベクターによる過剰発現が、膵β細胞機能にどのような影響を与えるかについて、解析した。これらの結果より、成熟膵β細胞に特徴的な遺伝子発現制御メカニズムとその生理的重要性、ならびにその破綻と膵β細胞障害との関連を明らかにしている。
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Int. J. Mol. Sci
巻: 23 ページ: 4478
10.3390/ijms23094478
Physiology & Behavior
巻: 234 ページ: 113386
10.1016/j.physbeh.2021.113386
Intractable Rare Dis Res
巻: 10 ページ: 102-108
10.5582/irdr.2021.01004
https://www.iuhw.org
