１型糖尿病における膵β細胞特異的破壊の機序解明と新規バイオマーカーの探索

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09852
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 講師 (90460849)
• 研究分担者: 池上 博司 近畿大学, 医学部, 教授 (20221062) ; 川畑 由美子 近畿大学, 医学部, 准教授 (80423185) ; 馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837) ; 廣峰 義久 近畿大学, 医学部, 講師 (30460851) ; 伊藤 裕進 近畿大学, 医学部, 講師 (20460850) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: １型糖尿病 / 膵β細胞破壊 / HLA

研究実績の概要

1)ヒトにおける膵島破壊に関わる疾患感受性遺伝子の探索：１型糖尿病濃厚発症家系を10家系集積し、全エクソームシーケンス解析をおこなうことで候補遺伝子変異の探索をおこなった。その結果、一般集団（健常対照者）においてはほとんど認められない稀なHLAハプロタイプ（1.8％）DRB1*08:02-DQB1*03:02(DR8)が、濃厚発症家系においては突出して高頻度であることが判明し家族内集積に関与することが示唆された（21.2％、オッズ比15.0、p=1.1x10-9）。また1家系における稀なnon-HLA変異が欧米白人には欠損し日本人特有の変異であること、孤発例日本人１型糖尿病の発症とも関連していることを見いだし（リスクアリル頻度：患者群6.1%　vs 対照群0.7％、p<0.0003, オッズ比9.07、95％CI3.05-26.93）、また複数の家系に共通して1型糖尿病の発症に関与する遺伝子領域を連鎖解析にて同定し、その成果について第56回日本糖尿病学会近畿地方会教育講演1.「1型糖尿病 Update2019」（大阪、2019.11.9）にて口演発表をおこなった。現在、更に2家系の濃厚発症家系を新規に見いだし解析中である。
2)マウスを用いた膵島破壊修飾モデルの作出：Mafa遺伝子ノックアウトNODマウスを作出し、8週齢における膵島炎スコアを検討した結果、ノックアウトマウスにて有意に膵島炎スコアが有意に高いが、驚くべきことに１型糖尿病の累積発症率は抑制されること判明し(95.6% vs. 5.6%, p<0.0001)、膵島破壊抑制に寄与することが判明した。
3)膵島破壊の新規バイオマーカーの探索：1型糖尿病31名、2型糖尿病9名、膵性糖尿病4名、バセドウ病4名の血漿検体の集積を完了しmiRNA解析をおこなった結果、新規発症1型糖尿病（インスリン微小残存）症例に特異的な22miRNA, 1型糖尿病（インスリン完全枯渇）症例に特異的な20miRNA, またこの両者に共通の14miRNAを用いたスクリーニングパネルを作出した。現在このカスタムパネルを用いて再現性の確認を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Flash glucose monitoring in type 1 diabetes: A comparison with Self-monitoring blood glucose. (2020)
  • 著者名/発表者名: Babaya N, Noso S, Hiromine Y, Taketomo Y, Niwano F, Yoshida S, Yasutake S, Kawabata Y, Ikegami H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 11 ページ: －
  • DOI: 10.1111/jdi.13229.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Conditions, Pathogenesis and Progression of Diabetic Kidney Disease and Early Decliner in Japan. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Kashiwabara K, Matsuyama Y, Hirakawa Y, Tanaka T, Nangaku M, Noso S, Ikegami H, Ohsugi M, Ueki K, Mita T, Watada H, Koya D, Wada J, Shimizu M, Wada T, Ito Y, Narita I, Kashihara N
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Res Care. 巻: 8 ページ: e000902.
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2019-000902.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and Genetic analysis in a family with familial renal glucosuria: Identification of an N101K mutation in the sodium-glucose cotoransporter 2 encoded by a solute carrier family 5 member 2 gene. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sada K, Hidaka S, Imaishi K, Katashima R, Noso S, Ikgeami H, Kakuma T, Shibata H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 11 ページ: －
  • DOI: 10.1111/jdi.13157.
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Recommendations on the proper use of SGLT2 inhibitors (2020)
  • 著者名/発表者名: Abiru N, Ikegami H, Ueki K. Kaku K, Kadowaki T, Sato S, Seino Y, Haneda M
  • 雑誌名: Diabetol Int. 巻: 11 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1007/s13340-019-00415-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of Asian haplotype of KCNJ18 to susceptibility to and ethnic differences in thyrotoxic periodic paralysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Noso S, Babaya N, Hiromine Y, Ito H, Taketomo Y, Yoshida S, Niwano F, Monobe K, Minohara T, Okada T, Tsugawa M, Kawabata Y, Ikegami H
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 104 ページ: 6338-6344
  • DOI: 10.1210/jc.2019-00672.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A genome-Wide Association Study Confirming a Strong Effect of HLA and Identifying Variants in CSAD/lnc-ITGB7-1 on Chromosome 12q13.13 Associated with Susceptibility to Fulminant Type 1 Diabetes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawabata Y, Nishida N, Awata T, Kawasaki E, Imagawa A, Shimada A, Osawa H, Tanaka S, Takahashi K, Nagata M, Yasuda H, Uchigata Y, Kajio H, Makino H, Yasuda K, Kobayashi T, Hanafusa T, Tokunaga K, Ikegami H
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 68 ページ: 665－675
  • DOI: 10.2337/db18-0314.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperglycemia in non-obese patients with type 2 diabetes is associated with low muscle mass: The Multicenter Study for Clarifying Evidence for Sarcopenia in Patients with Diabetes Mellitus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Tabara Y, Ikegami H, Takata Y, Kamide K, Ikezoe T, Kiyoshige E, Makutani Y, Onuma H, Gondo Y, Ikebe K, Ichihashi N, Tsuboyama T, Matsuda F, Kohara K, Kabayama M, Fukuda M, Katsuya T, Osawa H, Hiromine Y, Rakugi H
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 10 ページ: 1471-1479
  • DOI: 10.1111/jdi.13070.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fulminant type 1 diabetes associated with Isolated ACTH deficiency induced by anti-programmed cell death 1 antibody-insight into the pathogenesis of autoimmune endocrinopathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okahata S, Sakamoto K, Mitsumatsu T, Kondo Y, Noso S, Ikegami H, Shiba T
  • 雑誌名: Endocr J. 巻: 10 ページ: 295-300
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0328.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics and clinical course of type 1 diabetes mellitus related to anti-programmed cell death-1 therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Imagawa A, Abiru N, Awata T, Ikegami H, Uchigata Y, Oikawa Y, Osawa H, Kajio H, Kawasaki E, Kawabata Y, Kozawa J, Shimada A, Takahashi K, Tanaka S, Chujo D, Fukui T, Miura J, Yasuda K, Yasuda H, Kobayashi T, Hanafusa T
  • 雑誌名: Diabetol Int. 巻: 10 ページ: 58-66
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] NSYマウスにおけるインスリン分泌不全の責任遺伝子のコンジェニックマウスを用いた解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中紗良、小林美里、長田裕太郎、杉山千尋、原田直樹、大野民生、馬場谷成、池上博司、村井篤嗣、堀尾文彦
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病・肥満動物学会
• [学会発表] マウスNSY系統のストレプトゾトシン誘発糖尿病感受性遺伝子の解析ーRad50遺伝子のミスセンス変異（p.G200V）についてー (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮坂勇輝、前川智樹、名倉巧真、小林美里、馬場谷成、池上博司、堀尾文彦、大野民生
  • 学会等名: 第34回日本糖尿病・肥満動物学会
• [学会発表] Symposium: Genetics “Genetics and pathogenesis of type 1 diabetes” (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ikegami
  • 学会等名: 11th Annual Meeting of Asian Association for the Study of Diabetes
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Invited lecture: "Genetics and pathogenesis of type 1 diabetes” (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Ikegami
  • 学会等名: The Xijing Diabetes and Endocrine Forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] “Suboptimal glycaemic control globally in all age groups of adults with type 1 diabetes: results of a multinational, observational study (SAGE)” (2019)
  • 著者名/発表者名: E. Renard, P. Pozzilli, P. Choudhary, A. Peters, H. Ikegami, N. Lali, J. Kesavadev, A.G.D. Vianna, Z. Bosnyak, R. Castro, F. Lauand, V. Pilorget, S. Brette
  • 学会等名: 55th Annual Meeting of the European Association for the Society of Diabetes
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病治療の理論と実際：メトホルミンを中心に (2019)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会関東甲信越地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 指定教育講演 「１型糖尿病の最新知見」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 学会等名: 第53回糖尿病学の進歩
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬使用後に発症する内分泌代謝障害の特徴 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武友保憲、能宗伸輔、馬場谷成、廣峰義久、庭野史丸、吉田左和、當間純子、物部圭介、川畑由美子、池上博司
  • 学会等名: 第116回日本内科学会総会・講演会
• [学会発表] 教育講演「１型糖尿病の病態と治療の最前線」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 学会等名: 第116回日本内科学会総会・講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 教育講演「１型糖尿病」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Genome-wide association study of fulminant type 1 diabetes：committee on type 1 diabetes of the Japan Diabetes Society (2019)
  • 著者名/発表者名: 池上博司，川畑由美子
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Estimated number of patients with type 1 diabetes in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: 川村智行，西川直子，柚山賀彦，中島直樹，横山徹爾，今川彰久，池上博司，満武巨裕，田嶼尚子
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 日本人1型糖尿病の包括的データベースの構築と臨床研究への展開（TIDE-J）（第7報） (2019)
  • 著者名/発表者名: 梶尾裕，中條大輔，安田和基，霜田雅之，春日雅人，今川彰久，池上博司，大澤春彦，阿比留教生，島田朗，長澤幹，及川洋一，安田尚史，粟田卓也，川﨑英二，高橋和眞，小林哲郎，花房俊昭，岩橋博見，香月健志，福井智康，滝澤壮一
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 弟が急性発症１型糖尿病、姉が膵島関連自己抗体複数陽性の耐糖能異常を発症した家系での遺伝学的検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 錦戸慎平、江藤真美、松尾巴瑠奈、野中文陽、庄司寛章、阿比留教生、能宗伸輔、池上博司、山崎浩則
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ランチョンセミナー4．１型糖尿病の病態と治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 学会等名: 第17回１型糖尿病研究会
  • 招待講演
• [学会発表] １型糖尿病における残存インスリン分泌能指標としての食事負荷後CPR値 (2019)
  • 著者名/発表者名: 今村修三、廣峰義久、能宗伸輔、馬場谷成、武友保憲、庭野史丸、物部圭介、安武紗良、川畑由美子、池上博司
  • 学会等名: 第17回１型糖尿病研究会
• [学会発表] 教育講演2「1型糖尿病の基礎と臨床」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 学会等名: 日本糖尿病学会中国四国地方会第57回総会
• [学会発表] 教育講演1「１型糖尿病 Update 2019」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 能宗伸輔
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会近畿地方会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗PD-1抗体薬投与後に発症する１型糖尿病（第2報） (2019)
  • 著者名/発表者名: 橘恵、今川彰久、日本糖尿病学会１型糖尿病の成因、病態に関する調査研究委員会（池上博司、川畑由美子、阿比留教生、粟田卓也、三浦順之助、及川洋一、島田朗、大澤春彦、梶尾裕、川﨑英二、小澤純二、高橋和眞、中條大輔、福井智康、安田和基、安田尚史、花房俊昭、小林哲郎）
  • 学会等名: 第17回１型糖尿病研究会
• [図書] 糖尿病学２０１９ (2019)
  • 著者名/発表者名: 池上博司、川畑由美子
  • 総ページ数: 158
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 糖尿病UP・DATE賢島セミナー２０１８ (2019)
  • 著者名/発表者名: 池上博司
  • 総ページ数: 238
  • 出版者: メディカル・ジャーナル社