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2019 年度 実施状況報告書

ライソゾーム酸性リパーゼによる冠動脈疾患進展の機序解明と制御

研究課題

研究課題/領域番号 17K09859
研究機関金沢大学

研究代表者

野原 淳  金沢大学, 保健学系, 研究協力員 (50313648)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2021-03-31
キーワードLysosomal acid lipase / 家族性高コレステロール血症 / コレステロールエステル化率
研究実績の概要

LIPA遺伝子がコードするLysosomal Acid Lipase (LAL)の遺伝的完全欠損は,コレステロールエステル蓄積症(CESD)およびWolman病を来すが,近年はLAL酵素補充療法が著効することが報告されている.LALはLDL受容体を介して取りこまれたLDLおよびVLDL由来の細胞内コレステロールエステルの水解に作用,このLDL受容体とLALの協調が,LDLの代謝利用に必須と考えられている.遺伝疫学においてLIPA遺伝子は複数のGWASにて冠疾患リスク関連遺伝子とされているが,LAL活性が冠疾患発症にあたえる影響の機序は十分に解明されていない.成人期CESDは高LDL血症および動脈硬化性疾患,同時に脂肪肝も呈する.CESDは臨床的には,家族性高コレステロール血症(FH)が鑑別疾患のひとつであり,実際FH疑い症例から同定されることが報告されているが,脂質異常症を合併するNASHやNAFLDと認識されている場合もあるとされる.400例以上の冠疾患ハイリスク患者血液サンプルにおけるLAL活性を測定した.予測に反し冠動脈造影施行症例においてはLAL活性と冠動脈硬化性所見は正の相関の傾向であった.またFHにおけるアキレス腱厚測定ではLAL活性は正相関の傾向を示した.LAL活性はBMIおよびメタボリックシンドロームの有無で有意に高活性を示しており,またHbA1cとも正相関を示すことから,間接的な影響を表している可能性がある.一方で肝酵素との相関は不明瞭であった.Free cholesterolについてはLAL活性と有意の負の相関を示しており,細胞内における役割は血清中脂質に直接反映をするものでは無い可能性がある.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

計画に準じて患者エントリーは進んだが、研究代表者の所属が異動となり,一時的に業務が多忙であった.現在は臨床像について検討が実施されてきている.

今後の研究の推進方策

患者エントリーを重ね研究の順調な遂行に努める。また近年PCSK9阻害薬やMTP阻害薬といった新たな脂質異常症治療薬によりLAL活性がどのように変化しているかを検討する。血液で測定されるLAL活性と細胞内におけるLALの役割について,遺伝素因および冠疾患リスクの点から解明を進め研究の総括を行う.

次年度使用額が生じた理由

研究代表者の所属が異動となり,一時的に業務が多忙であったこと,研究室の引っ越しが必要となったこと,また新たな施設における研究計画の承認および倫理委員会審査が必要となったこと,協力機関の責任者が異動となり再開されるまで時間を要したことで,最終年度における研究の実施に遅延を来したため,補助事業期間の延長が必要となり,次年度使用額が生じた.次年度使用額の使用計画については細胞機能評価および脂質分析などのために必要な消耗品,研究成果発表のための旅費,英文校正および論文投稿料に使用予定である.

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 2件、 査読あり 5件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Reducing the Clinical and Public Health Burden of Familial Hypercholesterolemia2020

    • 著者名/発表者名
      Wilemon Katherine A.、Harada-Shiba Mariko、Koseki Masahiro、Nicholls Stephen J.、Nohara Atsushi、Nordestgaard Borge G.、Ray Kausik K.、Reda Ashraf、Sampietro Tiziana、Santos Raul D.、Schalkers Inge、Schreier Laura、Shapiro Michael D.、Sijbrands Eric、Tomlinson Brian、Watts Gerald F.、Gidding Samuel S. et al.
    • 雑誌名

      JAMA Cardiology

      巻: 5 ページ: 217~217

    • DOI

      10.1001/jamacardio.2019.5173

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Rare and Deleterious Mutations in ABCG5/ABCG8 Genes Contribute to Mimicking and Worsening of Familial Hypercholesterolemia Phenotype2019

    • 著者名/発表者名
      Tada Hayato、Okada Hirofumi、Nomura Akihiro、Yashiro Satoshi、Nohara Atsushi、Ishigaki Yasushi、Takamura Masayuki、Kawashiri Masa-aki
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 83 ページ: 1917~1924

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-19-0317

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Rare Protein-Truncating Variants in APOB, Lower Low-Density Lipoprotein Cholesterol, and Protection Against Coronary Heart Disease2019

    • 著者名/発表者名
      Peloso Gina M.、Nomura Akihiro、Khera Amit V.、Nohara Atsushi、Kawashiri Masa-aki、Tada Hayato、Dewey Frederick E.、Carey David J.、Baras Aris、Kathiresan Sekar et al.
    • 雑誌名

      Circulation: Genomic and Precision Medicine

      巻: 12 ページ: e002376

    • DOI

      10.1161/CIRCGEN.118.002376

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Investigation into Lipid Management in Acute Coronary Syndrome Patients from the EXPLORE-J Study2019

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Masato、Ako Junya、Arai Hidenori、Hirayama Atsushi、Murakami Yoshitaka、Nohara Atsushi、Uno Kiyoko、Ozaki Asuka、Harada-Shiba Mariko
    • 雑誌名

      Journal of Atherosclerosis and Thrombosis

      巻: 26 ページ: 559~572

    • DOI

      10.5551/jat.45583

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Safety and Efficacy of Lomitapide in Japanese Patients with Homozygous Familial Hypercholesterolemia (HoFH): Results from the AEGR-733-301 Long-Term Extension Study2019

    • 著者名/発表者名
      Nohara Atsushi、Otsubo Yoshihiko、Yanagi Koji、Yoshida Masayuki、Ikewaki Katsunori、Harada-Shiba Mariko、Jurecka Agnieszka
    • 雑誌名

      Journal of Atherosclerosis and Thrombosis

      巻: 26 ページ: 368~377

    • DOI

      10.5551/jat.45708

    • 査読あり
  • [学会発表] SYMPOSIUM: Effect of PCSK9i on Lp(a)2019

    • 著者名/発表者名
      Atsushi NOHARA
    • 学会等名
      The 12th ISFA2019 & The 40th JSFA2019
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 診断技術向上セミナー “Why” and “How” We Should Diagnose Familial Hypercholesterolemia with Standard Evaluation Method for Achilles Tendon Thickness2019

    • 著者名/発表者名
      Atsushi NOHARA
    • 学会等名
      第51回日本動脈硬化学会総会・学術集会
    • 招待講演

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公開日: 2021-01-27  

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