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2021 年度 実施状況報告書

ライソゾーム酸性リパーゼによる冠動脈疾患進展の機序解明と制御

研究課題

研究課題/領域番号 17K09859
研究機関金沢大学

研究代表者

野原 淳  金沢大学, 保健学系, 研究協力員 (50313648)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2023-03-31
キーワードLysosomal acid lipase / 家族性高コレステロール血症 / コレステロールエステル化率 / HMG-CoA-reductase阻害薬
研究実績の概要

遺伝疫学においてLIPA遺伝子は複数のGWASにて冠疾患リスク関連遺伝子とされているが,LAL活性が冠疾患発症にあたえる影響の機序は十分に解明されていない.LIPA遺伝子がコードするLysosomal Acid Lipase (LAL)の遺伝的完全欠損は,コレステロールエステル蓄積症(CESD)およびWolman病を来すが,近年はLAL酵素補充療法が著効することが報告されている.
成人期CESDは高LDL血症および動脈硬化性疾患,同時に脂肪肝も呈する.CESDは家族性高コレステロール血症(FH)が鑑別疾患に上げられており,実際本邦においてFHとされている症例からの報告がされた.またCESDは脂質異常症を合併するNASHやNAFLDと認識されている場合もある.
我々は400例以上の冠疾患ハイリスク患者血液サンプルにおけるLAL活性を測定し,冠動脈造影施行症例においてはLAL活性と冠動脈硬化性所見は正の相関の傾向であることを見いだしている.臨床像との解析からLAL活性が肥満やメタボリックシンドロームに関連する結果であった.メタボリックシンドロームでは白血球増多を伴う事から,一つの要因でないかを検討したが白血球増多では説明されなかった.
LAL活性の役割からFree cholesterolについて検討を行った.予想とは必ずしも一致しない結果であるがLAL活性と有意の負の相関を見いだしておりさらなる解析を行う必要がある.一つには細胞内のコレステロールバランスは血中とは必ずしも一致せず,HMG-CoA阻害薬投与前後での検討を行う.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

第一種感染症指定医療機関勤務でCOVID19の対応があり,研究課題進捗が遅れが生じている.患者の来院検査についても困難をきたしている.

今後の研究の推進方策

これまでの知見から,さらに臨床像との関連を明らかにし研究の順調な遂行に努める。またPCSK9阻害薬やMTP阻害薬といった新たな脂質異常症治療薬によりLAL活性がどのように変化しているかを検討する。血液で測定されるLAL活性と細胞内におけるLALの役割について,遺伝素因および冠疾患リスクの点から解明を進め研究の総括を行う.

次年度使用額が生じた理由

研究代表者の所属が異動となり,COVID-19対応する施設で有り,一時的に業務が多忙であったこと,研究室の引っ越しが必要となったこと,また新たな施設における研究計画の承認および倫理委員会審査が必要となったこと,協力機関の責任者が異動となり再開されるまで時間を要したことで,最終年度における研究の実施に遅延を来したため,補助事業期間の延長が必要となり,次年度使用額が生じた.次年度使用額の使用計画については細胞機能評価および脂質分析などのために必要な消耗品,研究成果発表のための旅費,英文校正および論文投稿料に使用予定である.

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Genetic mutations, regression of Achilles tendon thickness, and cardiovascular events among patients with familial hypercholesterolemia2022

    • 著者名/発表者名
      Tada Hayato、Okada Hirofumi、Nohara Atsushi、Takamura Masayuki、Kawashiri Masa-aki
    • 雑誌名

      Atherosclerosis

      巻: 340 ページ: 28~34

    • DOI

      10.1016/j.atherosclerosis.2021.11.031

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Achilles Tendon Thickness Assessed by X-ray Predicting a Pathogenic Mutation in Familial Hypercholesterolemia Gene2022

    • 著者名/発表者名
      Tada Hayato、Hori Mika、Matsuki Kota、Ogura Masatsune、Nohara Atsushi、Kawashiri Masa-aki、Harada-Shiba Mariko
    • 雑誌名

      Journal of Atherosclerosis and Thrombosis

      巻: 29 ページ: 816~824

    • DOI

      10.5551/jat.62869

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Homozygous Familial Hypercholesterolemia2021

    • 著者名/発表者名
      Nohara A, Tada H, Ogura M, Okazaki S, Ono K, Shimano H, Daida H, Dobashi K, Hayashi T, Hori M, Matsuki K, Minamino T, Yokoyama S, Harada-Shiba M.
    • 雑誌名

      Journal of Atherosclerosis and Thrombosis

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.5551/jat.RV17050

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Familial Hypercholesterolemia in Patients with Acute Coronary Syndrome: Genetic Insights from EXPLORE-J2021

    • 著者名/発表者名
      Harada-Shiba Mariko、Ako Junya、Hirayama Atsushi、Nakamura Masato、Nohara Atsushi、Sato Kayoko、Murakami Yoshitaka、Koshida Ryusuke、Ozaki Asuka、Arai Hidenori
    • 雑誌名

      Journal of Atherosclerosis and Thrombosis

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.5551/jat.62989

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Japanese Society for Apheresis clinical practice guideline for therapeutic apheresis2021

    • 著者名/発表者名
      Abe T, Matsuo H, Furuichi K, Furukawa Y, Furuya M, Furuya T, Hanafusa N, Hara W, Harada-Shiba M, Hasegawa M, Hattori N, Hattori M, Hidaka S, Hidaka T, Nohara A, Nomura K, Yamaji K., et al
    • 雑誌名

      Therapeutic Apheresis and Dialysis

      巻: 25 ページ: 728~876

    • DOI

      10.1111/1744-9987.13749

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lipid Management and 2-Year Clinical Outcomes in Japanese Patients with Acute Coronary Syndrome: EXPLORE-J2021

    • 著者名/発表者名
      Nakamura Masato、Ako Junya、Arai Hidenori、Hirayama Atsushi、Nohara Atsushi、Murakami Yoshitaka、Ozaki Asuka、Harada-Shiba Mariko
    • 雑誌名

      Journal of Atherosclerosis and Thrombosis

      巻: 28 ページ: 1307~1322

    • DOI

      10.5551/jat.59543

  • [雑誌論文] JCS 2018 Guideline on Diagnosis of Chronic Coronary Heart Diseases2021

    • 著者名/発表者名
      Yamagishi M, Tamaki N, Akasaka T, Ikeda T, Ueshima K, Uemura S, Otsuji Y, Kihara Y, Kimura K, Kimura T, Kusama Y, Kumita S, Sakuma H, Jinzaki M, Daida H, Takeishi Y, Tada H, Chikamori T, Tsujita K, Teraoka K, Nakajima K, Nakata T, Nakatani S, Nogami A, Node K, Nohara A, Hayashi K, Yoshino H, et al.
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 85 ページ: 402~572

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-19-1131

  • [雑誌論文] Prognostic impact of cascade screening for familial hypercholesterolemia on cardiovascular events2021

    • 著者名/発表者名
      Tada Hayato、Okada Hirofumi、Nomura Akihiro、Nohara Atsushi、Yamagishi Masakazu、Takamura Masayuki、Kawashiri Masa-aki
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Lipidology

      巻: 15 ページ: 358~365

    • DOI

      10.1016/j.jacl.2020.12.012

  • [学会発表] SYMPOSIUM 18:PCSK9 Inhibitors: Management of High-Risk for Cardiovascular Disease2021

    • 著者名/発表者名
      Nohara A.
    • 学会等名
      The 19th International Symposium on Atherosclerosis
    • 国際学会
  • [学会発表] 第26回診断技術向上セミナー:家族性高コレステロール血症におけるアキレス腱計測の意義2021

    • 著者名/発表者名
      野原 淳
    • 学会等名
      第53回 日本動脈硬化学会総会・学術集会

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公開日: 2022-12-28  

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