研究課題
糖尿病や肥満を背景とした慢性腎臓病が増加し、尿細管間質障害は強い腎予後規定因子であることが知られている。初年度・次年度、肥満や糖尿病の近位尿細管細胞では、小胞体ストレス応答不全や、オートファジー不全、リソソーム膜安定性の障害とNLRP3インフラマソーム活性化の亢進、これに続く細胞死が観察され、我々が同定したアディポカインであるバスピンが、このようなオルガネラ障害を軽減することを示した。また近位尿細管細胞において、バスピンがGRP78やHSPA1Lと結合して、クラスリン依存性エンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれる経路、メガリンを介した経路を明らかにした。本年度、これまで十分機能が知られていないHSPA1Lの近位尿細管における意義を検討した。培養近位尿細管(HK2)細胞にアルブミン（BSA)を添加すると、whole lysateのHSPA1L蛋白発現は著減し、培養液中への分泌亢進を認めた。この実験系にバスピンを添加するとHSPA1Lの細胞外分泌が抑制された。またHSPA1LはparkinやHIF1αと複合体を形成することが報告されている。今回、我々もHSPA1LとparkinおよびHSPA1LとHIF1αの結合をそれぞれ確認した。さらにHSPA1Lとlamp2の複合体形成を見出した。HSPA1LにBSAを添加するとp62の蓄積が観察されるが、HSPA1Lを過剰発現させると、p62の蓄積が軽減した。またバスピンもHSPA1L同様にBSAによるp62の蓄積を減少させた。これらのことからHSPA1LはHsc70同様に血シャペロン介在性オートファジーを促進させる可能性が示唆された。
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