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昨年に引き続き、これまで我々が樹立した各種ホルモン療法、分子標的薬耐性株を活用して、乳癌がその進行とともにどのような可塑性を獲得し、シグナル経路を変化させていくのか明らかにし、乳癌の進展や治療耐性獲得のメカニズム解明を目指す。昨年度はエストロゲンシグナル経路やPIK/Akt/mTOR経路の下流に位置し、細胞の分裂・増殖を調節する細胞周期制御因子であるCDK4/6-Cyclin Dについて主に検討を行った。今年度は引き続き、新規に承認されたCDK4/6阻害薬であるアベマシクリブについて、その耐性株も作成して各種検討を行った。アベマシクリブはリボシクリブと同様、ER陽性乳癌細胞であるMCF-7やT-47D細胞に対して強い増殖抑制効果を示したが、SKBR3やBT-20、MDA-MB231細胞のような非luminal型細胞に対しては効果が弱かった。また、昨年作製したリボシクリブ耐性株に対しては増殖抑制効果がなく、交叉耐性を示すことが明らかとなった。また、アベマシクリブもリボシクリブと同様、各種ホルモン療法耐性株間で大きな違いはなく、いずれに対しても効果的であった。各種リン酸化シグナル阻害剤耐性株に対しても一様に効果的であり、これらのことはやはり上位のドライバーシグナルの変化、可塑性に関係なく、CDK4/6-Cyclin Dが機能していることを示している。また、アベマシクリブ耐性株を樹立し、その性質を解析したところ、p21が減少するリボシクリブ耐性株とは異なり、p27タンパクの著しい減少を見出した。p27もCDK2-Cyclin Eの内在性inhibitorであり、その減少によりCDK2-Cyclin Eが活性化しているものと思われる。またRbの発現量も低下しており、これらの複合的な機序によってCDK4/6阻害薬に対して耐性を示していると考えられる。
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