グルタミン代謝を介した多臓器連関によるエネルギー代謝恒常性維持機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09875
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 鈴木 佐和子 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (60400892)
• 研究分担者: 田中 知明 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (50447299)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 細胞内代謝 / グルタミン代謝 / 行動異常 / 糖尿病

研究実績の概要

我々の検討でグルタミン代謝のマスターレギュレーターGLS2は肥満・糖尿病および癌の共通の分子基盤として重要であることがわかってきた。しかしながら肥満および糖尿病におけるGLS2を介した詳細な分子メカニズムや臓器連関については全く明らかとなっていない。そこでGLS2が肝臓・膵臓。脳に高発現していることに着目し、Gls2ノックアウトマウスにおける呼吸代謝測定用マウス摂食・運動量測定装置を用いてエネルギー摂取および消費バランスの評価、行動精神運動障害を各種検査にて解析した。まず、Gls2ノックアウトマウスでは、wild typeに比較して、夜間の摂餌量は変化ないが日中の摂餌量が有意に多いことが明らかとなった。また自発運動活性計測試薬Actimoとして、16-33週齢のWTおよびKOをそれぞれ5匹、7匹ずつ使用し、運動活性計測用ケージ にマウスを入れ、運動活性計測を 60分 間ごとに積算し、計測は午後6 時 に開始し、15日間計測した。その結果Gls2ノックアウトマウスではWTに比較して運動量が増加していることが示された。またGLSノックアウトマウスのみでなく、膵臓β細胞特異的Gls2ノックアウトマウスでも高脂肪食負荷後に明らかな糖尿病を発症し、その機序としてインスリン・グルカゴン分泌の破綻を介していることが明らかとなった。これらの結果から、GLS2を介したグルタミン代謝の破綻により、行動異常・摂食異常に加えて血糖に応じたインスリン・グルカゴン調整異常を引き起こし、高脂肪食負荷で肥満・当糖尿病を発症することが示された。

研究成果

• [国際共同研究] コロンビア大学 (Biological Science)(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: コロンビア大学 (Biological Science)
• [雑誌論文] Association of urinary free cortisol with bone formation in patients with mild autonomous cortisol secretion (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishida A, Igarashi K, Ruike Y, Ishiwata K, Naito K, Kono S, Deguchi H, Fujimoto M, Shiga A, Suzuki S, Yoshida T, Tanaka T, Tatsuno I, Yokote K, Koide H.
  • 雑誌名: Clin Endocrinol (Oxf). 巻: 94 ページ: 544-550
  • DOI: 10.1111/cen.14385. Epub 2020 Dec 17.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldosterone Reduction Rate After Saline Infusion Test May Be a Novel Prediction in Patients With Primary Aldosteronism (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagano H, Kono T, Saiga A, Kubota Y, Fujimoto M, Felizola SJA, Ishiwata K, Tamura A, Higuchi S, Sakuma I, Hashimoto N, Suzuki S, Koide H, Takeshita N, Sakamoto S, Ban T, Yokote K, Nakamura Y, Ichikawa T, Uno T, Tanaka T.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 105 ページ: 319-327
  • DOI: 10.1210/clinem/dgz092.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fracture Risk Assessment Tool May Not Indicate Bone Fragility in Women With Type 2 Diabetes (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohira M, Suzuki S, Yoshida T, Koide H, Tanaka T, Tatsuno I.
  • 雑誌名: Am J Med Sci 巻: 360 ページ: 552-559.
  • DOI: 10.1016/j.amjms.2020.04.002. Epub 2020 Apr 11.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Steroid metabolites for diagnosing and predicting clinicopathological features in cortisol-producing adrenocortical carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki S, Minamidate T, Shiga A, Ruike Y, Ishiwata K, Naito K, Ishida A, Deguchi H, Fujimoto M, Koide H, Tatsuno I, Ikeda JI, Yamazaki Y, Sasano H, Yokote K.
  • 雑誌名: BMC Endocr Disord. 巻: 20 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1186/s12902-020-00652-y.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] グルタミン代謝の破綻はフェロトーシス依存的に肝癌を増悪させる (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佐和子,石渡一樹,内藤久美子,出口ハンナ,類家裕太郎,石田晶子,藤本真徳,田村愛,志賀明菜,小出尚史,田中知明,横手幸太郎
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] CRH/GRH/TRH/LHRH四者負荷試験の代替としてのGHRP2/TRH/LHRH三者負荷試験の有用性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佐和子、類家裕太郎、石渡一樹、内藤久美子、出口ハンナ、石田晶子、志賀明菜、田村愛、藤本真徳、小出尚史、横手幸太郎
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 膵β細胞分化におけるGlutaminase 2の役割解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 出口ハンナ1)、鈴木佐和子1)、田中知明2)、横手幸太郎1)
  • 学会等名: 第93回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] Glutaminolysisの糖尿病および癌における役割解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鈴木佐和子、田中知明、横手幸太郎
  • 学会等名: 第58回糖尿病関東甲信越地方会
  • 招待講演
• [図書] 第30回臨床内分泌代謝 Update Proceeding (2021)
  • 著者名/発表者名: 石渡一樹、鈴木佐和子、横手幸太郎
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 日本内分泌学会
• [備考] 日本糖尿病学会 キラリ 女性医師
  • URL: http://www.jds.or.jp/modules/education/?content_id=73
• [備考] グルタミン代謝の生体内における役割およびその分子メカニズム解明
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/dept/clin-cellbiol/research/diabetic/study_05/
• [備考] 両側副腎皮質大結節性過形成 PMAHの病態解明
  • URL: https://www.m.chiba-u.ac.jp/dept/clin-cellbiol/research/diabetic/study_04/