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2017 年度 実施状況報告書

新規治療法の開発を目指した糖・脂質代謝における免役プロテアソームの役割の解明

研究課題

研究課題/領域番号 17K09889
研究機関自治医科大学

研究代表者

木村 博昭  自治医科大学, 医学部, 講師 (70593622)

研究分担者 高橋 将文  自治医科大学, 医学部, 教授 (40296108)
渡邊 幸子  自治医科大学, 医学部, 助教 (80770619)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード免疫プロテアソーム / 糖代謝 / 脂質代謝 / 脂肪細胞分化
研究実績の概要

本研究では、糖・脂質代謝を制御する免疫プロテアソームという蛋白質分解酵素の役割を解明することを目的としている。
平成29年度の糖代謝の領域に関して、免疫プロテアソームのLMP7の欠損だけでなく、LMP2の欠損により糖代謝が改善されるかどうか、また、腸内細菌叢の影響がないかどうかを確認するため、同一ケージ内で育成したlittermatesで、野生型(LMP7+/+)とLMP7欠損(LMP7-/-)マウスの糖代謝の比較を行った。その結果、腸内細菌叢等の影響に関係なく、LMP7欠損は顕著に耐糖能とインスリン感受性を改善することが明らかとなった。LMP2に関しても同様の実験を行い、まだN数は少ないが同様の結果を得た。また、N数が少なかった骨髄移植によるキメラマウスを利用した耐糖能・インスリン感受性の実験で、さらにキメラマウスを作製してN数を増やしたが、本研究計画の申請書に示した予備実験とほぼ同様の結果を得た。この実験により、耐糖能・インスリン感受性の改善に関与するLMP7は組織側の細胞によるものであることが明らかとなった。
平成29年度の脂質代謝の領域に関して、脂肪細胞分化におけるLMP7の役割を解析する計画において、かなり研究が進展した。細胞株として脂肪前駆細胞株3T3-L1を利用し、遺伝子改変細胞株を作製し、脂肪細胞分化におけるLMP7の役割を検討した。CRISPR/Cas9システムによるLMP7ノックダウン細胞株及びLMP7の酵素活性部位変異体の高発現細胞株において、脂肪細胞分化が顕著に抑制された。LMP7阻害剤による脂肪細胞分化抑制実験で、LMP7が脂肪細胞分化初期に働くことがわかった。遺伝子・タンパク質発現解析からPPAR-γとSREBP-1aが重要であることがわかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

進み方に偏りはあるが、脂肪細胞分化に関しては大きな進展がり、論文作成の段階に入った。その他の計画に関しても、レンチウイルス作製などが順調である。

今後の研究の推進方策

脂肪細胞分化については、論文投稿準備を始めた。糖代謝については、脂肪前駆細胞株3T3-L1、ラ氏島細胞株MIN-6細胞、肝細胞株Hepa1-6細胞を利用して、免疫プロテアソームの役割を引き続き解析する予定である。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Saturated Fatty Acids Undergo Intracellular Crystallization and Activate the NLRP3 Inflammasome in MacrophagesHighlights2018

    • 著者名/発表者名
      Karasawa Tadayoshi、Kawashima Akira、Usui-Kawanishi Fumitake、Watanabe Sachiko、Kimura Hiroaki、Kamata Ryo、Shirasuna Koumei、Koyama Yutaro、Sato-Tomita Ayana、Matsuzaka Takashi、Tomoda Hiroshi、Park Sam-Yong、Shibayama Naoya、Shimano Hitoshi、Kasahara Tadashi、Takahashi Masafumi
    • 雑誌名

      Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology

      巻: 38 ページ: 744~756

    • DOI

      doi: 10.1161/ATVBAHA.117.310581

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The cardiac glycoside ouabain activates NLRP3 inflammasomes and promotes cardiac inflammation and dysfunction2017

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Motoi、Usui-Kawanishi Fumitake、Karasawa Tadayoshi、Kimura Hiroaki、Watanabe Sachiko、Mise Nathan、Kayama Fujio、Kasahara Tadashi、Hasebe Naoyuki、Takahashi Masafumi
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 12 ページ: e0176676

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0176676

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Interaction of Neutrophils with Macrophages Promotes IL-1β Maturation and Contributes to Hepatic Ischemia?Reperfusion Injury2017

    • 著者名/発表者名
      Sadatomo Ai、Inoue Yoshiyuki、Ito Homare、Karasawa Tadayoshi、Kimura Hiroaki、Watanabe Sachiko、Mizushina Yoshiko、Nakamura Jun、Kamata Ryo、Kasahara Tadashi、Horie Hisanaga、Sata Naohiro、Takahashi Masafumi
    • 雑誌名

      The Journal of Immunology

      巻: 199 ページ: 3306~3315

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1700717

    • 査読あり
  • [雑誌論文] ARIH2 Ubiquitinates NLRP3 and Negatively Regulates NLRP3 Inflammasome Activation in Macrophages2017

    • 著者名/発表者名
      Kawashima Akira、Karasawa Tadayoshi、Tago Kenji、Kimura Hiroaki、Kamata Ryo、Usui-Kawanishi Fumitake、Watanabe Sachiko、Ohta Satoshi、Funakoshi-Tago Megumi、Yanagisawa Ken、Kasahara Tadashi、Suzuki Koichi、Takahashi Masafumi
    • 雑誌名

      The Journal of Immunology

      巻: 199 ページ: 3614~3622

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1700184

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 医学のあゆみ(甲状腺疾患のすべて)2017

    • 著者名/発表者名
      木村博昭
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 260 ページ: 729~734

  • [学会発表] CAWS誘導川崎病様マウス血管炎のIL-10による病態抑制効果2018

    • 著者名/発表者名
      木村博昭, 中村潤, 渡邊幸子, 唐澤直義, 鎌田涼, 笠原忠, 三浦典子, 大野尚仁, 高橋将文
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
  • [学会発表] 高脂肪食による肥満性炎症におけるCaspase-1の役割2017

    • 著者名/発表者名
      木村博昭, 唐澤直義, 岩崎有作, 矢田俊彦, 高橋将文
    • 学会等名
      第90回日本内分泌学会
  • [学会発表] Contribution of the immunoproteasome to the inflammatory phenotype observed in obese mice2017

    • 著者名/発表者名
      Hiroaki Kimura, Tadayoshi Karasawa, Sachiko Watanabe, Koichi Suzuki, Patrizio Caturegli, Masafumi Takahashi
    • 学会等名
      Immunology 2017 (AAI)
    • 国際学会
  • [学会発表] 高脂肪食誘導による肥満性炎症におけるCaspase-1の役割2017

    • 著者名/発表者名
      木村博昭, 唐澤直義, 渡邊幸子, 笠原忠, 高橋将文
    • 学会等名
      第38回日本炎症・再生医学会
  • [備考] 自治医科大学 分子病態治療研究センター 炎症・免疫研究部 HP

    • URL

      http://www.jichi.ac.jp/inflammation/

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公開日: 2018-12-17  

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