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2018 年度 実施状況報告書

心臓ホルモンの生理作用を応用したメタボリックシンドロームの革新的治療法開発

研究課題

研究課題/領域番号 17K09897
研究機関国立研究開発法人国立循環器病研究センター

研究代表者

徳留 健  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (00443474)

研究分担者 大谷 健太郎  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 研究員 (50470191)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードナトリウム利尿ペプチド / ANP / BNP / メタボリックシンドローム / インスリン抵抗性
研究実績の概要

心房性・脳性ナトリウム利尿ペプチド(ANP・BNP)は、心臓から産生・分泌される循環調節ホルモンであり、ともに一回膜貫通型受容体であるGuanylyl Cyclase-A (GC-A) に結合することで利尿・血管拡張作用等を発揮する。2017年度の検討で、我々はGC-Aが骨格筋における血管内皮・血管平滑筋細胞や脂肪組織に豊富に発現していること、GC-A遺伝子完全欠損マウス(GC-A-KO)は、野生型マウス(WT)に比べて、普通食投与下で体重が重いことを見出した。2018年度は、内因性ANP・BNPが摂食行動やエネルギー代謝に及ぼす作用について知るため、GC-A-KOの表現型を小動物総合モニタリングシステムを用いて詳しく調べた。結果、GC-A-KOの摂食量はWTに比べ有意に多く、酸素消費量・熱産生量はWTより有意に少ないことが分かった。またWT・GC-A-KOにインスリン負荷試験・糖負荷試験を行ったところ、GC-A-KOは普通食投与下においてインスリン抵抗性を示し、これはWTとの間でpair feedingを行った後も認めた。Light Cyclerを用いた定量PCR法による解析では、WATにおける脂肪合成・脂肪酸酸化関連遺伝子発現レベルにはWT・GC-A-KO間で差を認めず、BATにおいてもエネルギー代謝関連遺伝子発現レベルには両群間で差を認めなかった。以上のことから、GC-A-KOは過食・酸素消費量および熱産生量低下・インスリン抵抗性を示すメタボリックシンドロームモデルマウスであり、内因性ANP・BNP は摂食抑制・エネルギー代謝亢進作用を有することが示唆された。次年度はANP・BNPの作用発現部位について、特に血管に注目して調べる予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画どおり、内因性ANP・BNPが摂食行動やエネルギー代謝に及ぼす作用について知る為、GC-A-KOマウスを用いた検討を行った結果、GC-A-KOは過食・酸素消費量および熱産生量低下・インスリン抵抗性を示すメタボリックシンドロームモデルマウスであり、内因性ANP・BNP は摂食抑制・エネルギー代謝亢進作用を有することが分かったから。

今後の研究の推進方策

2018年度までの検討で、内因性ANP・BNP は摂食抑制・エネルギー代謝亢進作用を有することが分かったが、これらの作用が生体内のどの細胞・組織におけるGC-A受容体を介したものかは不明である。そこで今後の研究の推進方策としては、Cre-loxPシステムを用いて作製した細胞特異的GC-A欠損マウスを用いて、ANP・BNP の代謝調節作用におけるsite of actionを明らかにする。

次年度使用額が生じた理由

2018年度に取得した研究データは、国立循環器病研究センター研究所の備品である「小動物総合モニタリングシステム」を使って得たものが多かった。また、2019年度初頭に当センターが移転するため、マウスを飼育できない期間が生じた。以上の理由により、消耗品費およびマウス飼育費が当初の予定よりも少額となり、次年度使用額が生じた。2019年度の当該助成金使用計画は、遺伝子発現検討に用いる試薬代・マウス飼育費用が消耗品費の中心となり、旅費は国内学会参加に伴う費用に用いる予定である。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] A new secretory peptide of natriuretic peptide family, osteocrin, suppresses the progression of congestive heart failure after myocardial infarction.2018

    • 著者名/発表者名
      Miyazaki T, Otani K, Chiba A, Nishimura H, Tokudome T, Watanabe-Takano H, Matsuo A, Ishikawa H, Shimamoto K, Fukui H, Kanai Y, Yasoda A, Ogata S, Nishimura K, Minamino N, Mochizuki N
    • 雑誌名

      Circulation Research

      巻: 122 ページ: 742-751

    • DOI

      https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.117.312624

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Adipocyte-specific expression of C-type natriuretic peptide suppresses lipid metabolism and adipocyte hypertrophy in adipose tissues in mice fed high-fat diet.2018

    • 著者名/発表者名
      Bae CR, Hino J, Hosoda H, Son C, Makino H, Tokudome T, Tomita T, Hosoda K, Miyazato M, Kangawa K
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 8 ページ: 2093

    • DOI

      10.1038/s41598-018-20469-z.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Guanylyl Cyclase A in both renal proximal tubular and vascular endothelial cells protects the kidney against acute injury in rodent experimental endotoxemia models.2018

    • 著者名/発表者名
      Kitamura H, Nakano D, Sawanobori Y, Asaga T, Yokoi H, Yanagita M, Mukoyama M, Tokudome T, Kangawa K, Shirakami G, Nishiyama A.
    • 雑誌名

      Anesthesiology

      巻: 129 ページ: 296-310

    • DOI

      10.1097/ALN.0000000000002214.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Angiotensin II promotes pulmonary metastasis of melanoma through the activation of adhesion molecules in vascular endothelial cells.2018

    • 著者名/発表者名
      Ishikane S, Hosoda H, Nojiri T, Tokudome T, Mizutani T, Miura K, Akitake Y, Kimura T, Imamichi Y, Kawabe S, Toyohira Y, Yanagihara N, Takahashi-Yanaga F, Miyazato M, Miyamoto K, Kangawa K
    • 雑誌名

      Biochemical Pharmacology

      巻: 154 ページ: 136-147

    • DOI

      10.1016/j.bcp.2018.04.012.

    • 査読あり
  • [学会発表] Atrial natriuretic peptide exerts hypotensive effect via regulator f G-protein signaling 2-mediated endothelial hyperpolarization2019

    • 著者名/発表者名
      徳留 健
    • 学会等名
      第92回日本薬理学会年会
  • [学会発表] 周産期心筋症におけるナトリウム利尿ペプチド系の病態生理学的意義2018

    • 著者名/発表者名
      徳留 健
    • 学会等名
      第7回臨床高血圧フォーラム
    • 招待講演
  • [学会発表] 組織特異的AT1a受容体ノックアウトマウスを用いた血圧制御の解析2018

    • 著者名/発表者名
      徳留 健
    • 学会等名
      第54回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
    • 招待講演
  • [学会発表] Atrial natriuretic peptideによる血圧調節のメカニズム解析2018

    • 著者名/発表者名
      徳留 健
    • 学会等名
      第41回日本高血圧学会総会
  • [備考] 国立循環器病研究センター研究所 生化学部

    • URL

      http://www.ncvc.go.jp/res/divisions/biochemistry/

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公開日: 2019-12-27  

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