心臓ホルモンの生理作用を応用したメタボリックシンドロームの革新的治療法開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09897
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 徳留 健 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (00443474)
• 研究分担者: 大谷 健太郎 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (50470191)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: ナトリウム利尿ペプチド / メタボリックシンドローム / 血管内皮 / インスリン抵抗性

研究実績の概要

心房性・脳性ナトリウム利尿ペプチド(ANP・BNP)は心臓から産生・分泌されるペプチドホルモンであり、利尿・ナトリウム利尿・血管拡張などの生理作用を有する。ANP・BNPは共通の受容体であるGuanylyl Cyclase-A(GC-A)に結合することで、上記生理作用を発揮する。
前年度までの研究で、GC-Aが血管内皮や脂肪組織に豊富に発現していること、GC-A欠損マウスは過食・高血圧・体重増加・インスリン抵抗性を示すメタボリックシンドロームモデルマウスであること、血管内皮特異的GC-A欠損マウスも、酸素消費量や熱産生量が対照マウスに比べ低下しており、インスリン抵抗性を示すこと等を明らかにした。最終年度は、ANPを野生型マウスに投与することで代謝パラメータが変化するかどうか検討した。頸静脈カテーテルを接続した浸透圧ポンプにANPを充填し、持続的に野生型マウスに投与した。対照群には生食を投与した。投与開始3日後より、小動物総合モニタリングシステムにマウスを入れて6日間データ採取を行った。結果、臨床で使用される用量のANPを投与しても、酸素消費量・熱産生量・摂食量・行動量は対照群と同等であった。また骨格筋のミトコンドリア活性も、両群間に有意差を認めなかった。以上の結果は、普通食を食べているマウスにANPを投与しても、代謝パラメータには影響を与えないことを示す。GC-Aの遺伝子欠損マウスで酸素消費量や熱産生量が対照マウスに比べ低下していたのは、おそらく長期に渡る血管におけるANP/GC-Aシグナル欠損により内皮障害が生じた結果であると考察する。我々は血管内皮特異的GC-A過剰発現マウスを作製したが、本マウスではインスリン感受性が亢進していた。
長期に渡る内皮GC-A系の活性化は、代謝に良い影響を与える可能性があるかもしれない。

研究成果

• [雑誌論文] Deficiency of cardiac natriuretic peptide signaling promotes peripartum cardiomyopathy-like remodeling in the mouse heart. (2020)
  • 著者名/発表者名: Otani K, Tokudome T, Kamiya CA, Mao Y, Nishimura H, Hasegawa T, Arai Y, Kaneko M, Shioi G, Ishida J, Fukamizu A, Osaki T, Nagai-Okatani C, Minamino N, Ensho T, Hino J, Murata S, Takegami M, Nishimura K, Kishimoto I, Miyazato M, Harada-Shiba M, Yoshimatsu J, Nakao K, Ikeda T, Kangawa K.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 141 ページ: 571-588
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039761
  • 査読あり
• [学会発表] ナトリウム利尿ペプチド研究の最前線 (2020)
  • 著者名/発表者名: 徳留 健
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [備考] 国立循環器病研究センター研究所 生化学部
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/res/divisions/biochemistry/
• [産業財産権] 周産期心筋症治療剤 (2020)
  • 発明者名: 大谷健太郎, 徳留 健, 神谷千津子
  • 権利者名: 大谷健太郎, 徳留 健, 神谷千津子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP/2020/40927