ヒト造血不全における神経系マーカー陽性造血支持細胞の解析

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09898
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 小原 直 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70422178)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 造血支持細胞 / 赤芽球島 / Nestin / 造血微小環境 / 炎症性貧血 / 骨髄異形成症候群

研究実績の概要

【背景】近年、造血支持細胞は多くの種類が報告されているが、神経幹細胞マーカーであるNestinを発現する細胞が骨髄中に存在し、造血を支持していることが明らかとなっている。しかし、その分子基盤については不明な点が多い。一方、神経幹細胞の生存・維持・分化にNotchシグナルが重要であることが既に明らかとなっている。また、造血支持細胞におけるNotchシグナル活性の低下が骨髄増殖性疾患様の病態を誘導するとの報告もあり、造血支持細胞異常が造血疾患発症に重要であるとの認識がなされつつある。
【目的】本研究では、Nestin発現細胞特異的にNotchシグナルを欠失するマウスを作成し、骨髄中のNestin発現造血支持細胞における分子基盤を解析する。
【方法】タモキシフェン投与下でNestin発現細胞特異的にNestin発現細胞特異的にGFPおよびCre遺伝子を発現するNestin-CreERT2/GFPマウスとRBPj flox/floxマウスを交配し、Nestin発現細胞においてGFPを発現し、かつRBPj遺伝子を欠損するマウス（CKO）を作成した。このマウスに対し、タモキシフェンを4-8週投与し、造血能および遺伝子発現を解析した。
【結果】マウス骨髄中のGFP陽性細胞は0.1-0.5％と極めて少数であるが、血管近傍に存在していた。CKOマウスでは骨髄中のCD71+Ter119+を示す成熟赤芽球が減少し、かつ未熟な赤芽球が増加しており、赤血球の成熟障害をみとめた。脾臓では赤血球造血が亢進しており、骨髄における造血障害を脾臓が代償していた。さらに解析を進めると、骨髄では赤芽球島の形成が低下しており、赤芽球島を形成するマクロファージにおけるIL6の産生が亢進していた。
【結論】骨髄Nestin発現造血支持細胞の異常により、赤芽球島の形成が低下する。また、その現象はIL6を介している。

研究成果

• [雑誌論文] Hematologic recovery induced by eltrombopag in Japanese patients with aplastic anemia refractory or intolerant to immunosuppressive therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Ohta K, Iida H, Imada K, Obara N, Tokumine Y, Tomiyama Y, Usuki K, Imajo K, Miyamura K, Sasaki O, Fanghong Z, Hattori T, Tajima T, Matsuda A, Nakao S
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 110 ページ: 187-196
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02683-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch signaling in Nestin-expressing cells in the bone marrow maintains erythropoiesis via macrophage integrity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto T*, Obara N*, Nishikii H, Kato T, Luan CS, Fujimura R, Yagita H, Sakata-Yanagimoto M, Takahashi S, Chiba S
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 37 ページ: 924-936
  • DOI: 10.1002/stem.3011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Durable Leukemic Remission and Autologous Marrow Recovery with Random Chromosomal Abnormalities after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Chronic Lymphocytic Leukemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishikii H, Kurita N, Shinagawa A, Sakamoto T, Kusakabe M, Yokoyama Y, Kato T, Sakata-Yanagimoto M, Obara N, Hasegawa Y, Nakamura N, Chiba S
  • 雑誌名: Case Rep Hematol 巻: 2019 ページ: 9710790
  • DOI: 10.1155/2019/9710790
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prominence of nestin-expressing Schwann cells in bone marrow of patients with myelodysplastic syndromes with severe fibrosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Cao-Sy L, Obara N, Sakamoto T, Kato T, Hattori K, Sakashita S, Nannya Y, Ogawa S, Harada H, Sakata-Yanagimoto M, Nishikii H, Chiba S
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 109 ページ: 309-318
  • DOI: 10.1007/s12185-018-02576-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] High efficacy of eculizumab treatment for fulminant hemolytic anemia in primary cold agglutinin disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Makishima K, Obara N, Ishitsuka K, Sukegawa S, Suma S, Kiyoki Y, Baba N, Sakamoto T, Kato T, Kusakabe M, Nishikii H, Kurita N, Yokoyama Y, Sakata-Yanagimoto M, Hasegawa Y, Chiba S
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 98 ページ: 1031-1032
  • DOI: 10.1007/s00277-018-3521-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic evidence implies that the primary and relapsed tumors arise from common precursor cells in primary CNS lymphoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Sakata-Yanagimoto M, Kusakabe M, Nanmoku T, Suehara Y, Matsuoka R, Noguchi M, Yokoyama Y, Kato T, Kurita N, Nishikii H, Obara N, Takano S, Ishikawa E, Matsumura A, Muratani M, Hasegawa Y, Chiba S
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 110 ページ: 401-407
  • DOI: 10.1111/cas.13848
  • 査読あり
• [雑誌論文] Random skin biopsies prior to brain biopsy for intravascular large B-cell lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada E, Ishikawa E, Watanabe R, Matsumura H, Sakamoto N, Ishii A, Tamaoka A, Hattori K, Obara N, Chiba S, Nakamagoe K, Matsuda M, Tsurubuchi T, Tomidokoro Y, Akutsu H, Zaboronok A, Shibuya M, Takano S, Matsumura A
  • 雑誌名: World Neurosurg 巻: 121 ページ: 364-369
  • DOI: 10.1016/j.wneu.2018.09.110
  • 査読あり
• [雑誌論文] The prognosis of disseminated intravascular coagulation associated with hematologic malignancy and its response to recombinant human thrombomodulin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurita N, Sakamoto T, Kato T, Kusakabe M, Yokoyama Y, Nishikii H, Sakata-Yanagimoto M, Obara N, Hasegawa Y, Chiba S
  • 雑誌名: Thromb Res 巻: 173 ページ: 57-64
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2018.11.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatal exacerbations of chronic Epstein-Barr virus infection subsequent to cytotoxic chemotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Suma S, Kurita N, Baba N, Ishitsuka K, Sukegawa S, Makishima K, Kiyoki Y, Maruyama Y, Kato T, Yokoyama Y, Sakata-Yanagimoto M, Obara N, Hasegawa Y, Chiba S
  • 雑誌名: Rinsyo Ketsueki 巻: 60 ページ: 286-290
  • DOI: 10.11406/rinketsu.60.286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Succesfulmanagement of primary immune thrombocytopenia with romiplostim during open heart surgery in a hemodialysis patient (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishikii H, Kurita N, Kusakabe M, Yokoyama Y, Kato T, Sakata-Yanagimoto M, Obara N, Hasegawa Y, Chiba S
  • 雑誌名: Rinsyo Ketsueki 巻: 60 ページ: 28-32
  • DOI: 10.11406/rinketsu.60.28
  • 査読あり
• [学会発表] 特発性血小板減少性紫斑病患者における血清エルトロンボパグ濃度が肝障害発現に及ぼす影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 柳町 直哉、小原 直, 横山 泰久, 錦井 秀和, 坂田（柳元）麻実子, 長谷川 雄一, 大越 靖, 千葉 滋, 土岐 浩介, 本間 真人
  • 学会等名: 第81回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] 地固め療法中に骨髄壊死を認めたフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病、地固め療法中に骨髄壊死を認めたフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病 (2019)
  • 著者名/発表者名: 石塚 幹太郎, 小原 直，坂本 竜弘，加藤 貴康，日下部 学，栗田 尚樹，横山 泰久，錦井 秀和，坂田（柳元）麻実子，長谷川 雄一，千葉 滋
  • 学会等名: 第81回 日本血液学会学術集会
• [学会発表] The relationship between the pretreatment PNH clone size and clinical course in patients with bone marrow failure syndromes: Interim analysis of Japanese multicenter prospective study (2019)
  • 著者名/発表者名: asutaka Ueda、Kohei Hosokawa, Ken Ishiyama, Hiroyuki Takamori, Yuji Yonemura, Naoshi Obara, Hideyoshi Noji, Hiroshi Takahashi, Yukari Shirasugi, Takahisa Matsuda, Kiyoshi Ando, Tsutomu Shichishima, Takayuki Ikezoe, Shigeru Chiba, Haruhiko Ninomiya, Tatsuya Kawaguchi, Jun-ichi Nishimura, Yuzuru Kanakura, Shinji Nakao
  • 学会等名: The 24th Congress of EHA
  • 国際学会
• [学会発表] Targeting T-cell receptor signaling pathway by dasatinib in relapsed/refractory angioimmunoblastic T-cell lymphoma (2019)
  • 著者名/発表者名: usuke Kiyoki、Mamiko Sakata-Yanagimoto, Tran B. Nguyen, Manabu Fujisawa, Yasuhito Nanya, Kantaro Ishitsuka, Haruka Momose, Shinichiro Sukegawa, Atsushi Shinagawa, Takuya Suyama, Yuji Sato, Hidekazu Nishikii, Naoshi Obara et al.
  • 学会等名: The 24th Congress of EHA
  • 国際学会
• [学会発表] Notch signaling in nestin-expressing bone marrow stromal cells supports erythropoietic niche (2019)
  • 著者名/発表者名: Tatsuhiro Sakamoto、Naoshi Obara, Hidekazu Nishikii, Takayasu Kato, Cao Sy Luan, Ryosuke Fujimura, Mamiko Sakata-Yanagimoto, Satoru Takahashi, Shigeru Chiba
  • 学会等名: The 10th JSH INTERNATIONAL SYMPOSIUM 2019 in Ise-Shima
  • 国際学会
• [学会発表] Targeted sequencing and IgH rearrangement status revealed branching evolution pattern of SMZL and DLBCL (2019)
  • 著者名/発表者名: Manabu Kusakabe、Mamiko Sakata-Yanagimoto, Yasuhito Suehara, Keiichiro Hattori, Toru Nanmoku, Tatsuhiro Sakamoto, Yasuhisa Yokoyama, Takayasu Kato, Naoki Kurita, Hidekazu Nishikii, Naoshi Obara, Masafumi Muratani, Yuichi Hasegawa, Shigeru Chiba
  • 学会等名: The 10th JSH INTERNATIONAL SYMPOSIUM 2019 in Ise-Shima
  • 国際学会
• [学会発表] 後天性血小板機能異常により顕著な出血傾向を呈し，急速な経過を辿った原発性骨髄線維症の1例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 百瀬 春佳、錦井 秀和，上妻 行則，堤（太田）育代，吉田 近思，米野 琢哉，助川 慎一郎，石塚 幹太郎，槇島 健一，日下部 学，横山 泰久，加藤 貴康，栗田 尚樹，坂田（柳元）麻実子，小原 直，長谷川 雄一，千葉 滋
  • 学会等名: 第10回 日本血液学会関東甲信越地方会
• [学会発表] ブスルファン投与に伴う幻覚の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 栗田 尚樹, 坂本 竜弘，加藤 貴康，日下部 学，横山 泰久，錦井 秀和，坂田（柳元）麻実子，小原 直，長谷川 雄一，千葉 滋
  • 学会等名: 第41回日本造血細胞移植学会総会