研究課題
【背景】近年、造血支持細胞は多くの種類が報告されているが、神経幹細胞マーカーであるNestinを発現する細胞が骨髄中に存在し、造血を支持していることが明らかとなっている。しかし、その分子基盤については不明な点が多い。一方、神経幹細胞の生存・維持・分化にNotchシグナルが重要であることが既に明らかとなっている。また、造血支持細胞におけるNotchシグナル活性の低下が骨髄増殖性疾患様の病態を誘導するとの報告もあり、造血支持細胞異常が造血疾患発症に重要であるとの認識がなされつつある。【目的】本研究では、Nestin発現細胞特異的にNotchシグナルを欠失するマウスを作成し、骨髄中のNestin発現造血支持細胞における分子基盤を解析する。【方法】タモキシフェン投与下でNestin発現細胞特異的にNestin発現細胞特異的にGFPおよびCre遺伝子を発現するNestin-CreERT2/GFPマウスとRBPj flox/floxマウスを交配し、Nestin発現細胞においてGFPを発現し、かつRBPj遺伝子を欠損するマウス(CKO)を作成した。このマウスに対し、タモキシフェンを4-8週投与し、造血能および遺伝子発現を解析した。【結果】マウス骨髄中のGFP陽性細胞は0.1-0.5%と極めて少数であるが、血管近傍に存在していた。CKOマウスでは骨髄中のCD71+Ter119+を示す成熟赤芽球が減少し、かつ未熟な赤芽球が増加しており、赤血球の成熟障害をみとめた。脾臓では赤血球造血が亢進しており、骨髄における造血障害を脾臓が代償していた。さらに解析を進めると、骨髄では赤芽球島の形成が低下しており、赤芽球島を形成するマクロファージにおけるIL6の産生が亢進していた。【結論】骨髄Nestin発現造血支持細胞の異常により、赤芽球島の形成が低下する。また、その現象はIL6を介している。
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