| 研究課題/領域番号 |
17K09904
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
高森 弘之 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (80792077)
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| 研究分担者 |
植田 康敬 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30533848)
西村 純一 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80464246)
金倉 譲 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20177489) [辞退]
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 発作性夜間ヘモグロビン尿症 / 遺伝子解析 / 次世代シークエンサー / 骨髄不全症 |
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| 研究実績の概要 |
PNHの病態成立機序を解明する目的で、家族内でPNHを発症した親子（母、息子）から、口腔粘膜および末梢血液検体（顆粒球PNHクローン）のDNAを採取し、全エクソーム解析を行った。まず仮説1（GPIアンカー生合成に関わる遺伝子変異の共有）を検証した。両者にPIGA変異を認めたが、母はc.984delT、息子はc.229 C>T、c.1260 C>Aと異なることがサンガー法でも確認され、仮説１は否定的であった。次に仮説2（PNHクローンの拡大に関わる遺伝子変異の共有）について検証を行った。まずは、HMGA2などのPNHクローン拡大に関与する遺伝子変異や、その他の骨髄腫瘍に関わる既報の遺伝子変異の有無を確認したが、いずれも認められなかった。次に、PNHクローンのみが増殖優位性を獲得すると考えられることから、がん抑制遺伝子に生じる2ヒットセオリーを参考に、胚細胞変異に1ヒット、そしてPNHクローンのみに2ヒット目として体細胞変異が生じている遺伝子を抽出した。MADCAM1、MAGEC1、PRB4、SSC5D、TPSD1が抽出されたが、現時点ではいずれもクローン拡大への関与が示唆されるような報告はなかった。また仮説3として、クローンの拡大以外のPNHの病態成立機序が遺伝している可能性を考えた。母・息子での発症では常染色体優性遺伝の形式をとると考えられ、ヘテロ接合変異を含む胚細胞変異をすべて確認した。ANKRD61、ZDHHC16、AGXTなどtruncatingな変異が生じている遺伝子も確認されたが、いずれも既報からはPNHの病態成立に関与している可能性は低いと考えられた。PNHは極めて稀な疾患であるが、本症例においては、孤発例が偶然家族内で発症した可能性が高く、既報のマウスモデルの実験同様、PNHの病態成立機序は後天的であることが示唆された。
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