CML患者において治療中止に有利なNK免疫に関するバイオマーカーの探索

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09908
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 木村 晋也 佐賀大学, 医学部, 教授 (80359794)
• 研究分担者: 安藤 寿彦 佐賀大学, 医学部, 准教授 (30363097) ; 久保田 寧 佐賀大学, 医学部, 講師 (60570413)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / チロシンキナーゼ阻害剤 / 免疫

研究実績の概要

慢性骨髄性白血病(CML)に対する 2次使用のチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI)ダサチニブの中止試験(DADI試験)から、ダサチニブの中止(TFR)にはNK免疫が重要であることを発表した（Lancet Haematol, 2015）。そして KIR3DL1*005などの遺伝子多型を有する患者では、TKIsへの反応が有意に良好であることを突きとめ、2018年に Cancer Immunology Res に報告した。最終年度には、1次使用のダサチニブの中止試験(1st DADI)結果を報告した。しかし、1次使用では NK 免疫のTFRに対する寄与は認めなかった(Lancet Haematol 2020)。この矛盾を解明するため、佐賀大学で TKIs中止を行った患者のデータを解析し、CML細胞を減少させるのには、NK免疫が主に働き、TFRを維持するためにはT細胞免疫が重要であることが分かった（投稿中）。これらの結果を踏まえ、DADI, 1st DADI と他グループが行ったダサチニ中止試験 (D-Stop)の3つの試験のメタ解析を行っている。
より多くの患者をTFRに導くには高感度のbcr-abl mRNA検出系が必要であるが、eProbeを利用し従来法より高感度な検出系を構築した (PLos One 2019)
またTKIsの効果の乏しい患者に対する治療薬の開発では、bcr-abl に対する DNA/RNAヘテロ人工核酸が、drug delivery system 不要で CML細胞に殺細胞効果を示すことを見出した(Invest New Drugs, in press)。また京都大学との共同研究で、CML幹細胞に対するインターフェロンαの効果には C/EBPβが重要であることを発見した(Blood Adv2019).。

研究成果

• [国際共同研究] University of Toronto(カナダ)
  • 国名: カナダ
  • 外国機関名: University of Toronto
• [国際共同研究] Sungkyunkwan University/Samsung Medical Center/Chonnam National University(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Sungkyunkwan University/Samsung Medical Center/Chonnam National University
  • 他の機関数: 7
• [雑誌論文] Phosphorylated ERK1/2 in CD4 T cells is associated with acute GVHD in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Itamura H, Shindo T, Yoshida S, Ishikawa T, Kimura S
  • 雑誌名: Blood Avvances 巻: 4 ページ: 667-671
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000343
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Treatment-free remission following first-line dasatinib in patients with chronic myelogenous leukaemia: a single-arm, multicentre, phase 2 trial (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Imagawa J, Murai K, Hino M, Kitawaki T, Okada M, Tanaka H, Shindo M, Kumagai T, Ikezoe T, Uoshima N, Sato T, Watanabe R, Kowata S, Hayakawa M, Hosoki T, Ikeda K, Kobayashi T, Kakinoki Y, Nishimoto T, Takezako N, Shibayama H, Takaori-Kondo A, Nakamae H, Kawaguchi A, Ureshino H, Sakamoto J, Ishida Y
  • 雑誌名: Lancet Haematology 巻: 7 ページ: e218-e225
  • DOI: 10.1016/S2352-3026(19)30235-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naked Antisense Double-Stranded DNA Oligonucleotide Efficiently Suppresses BCR-ABL Positive Leukemic Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Hoshiko T, Kubota Y, Akisawa T, Watanabe T, Tanigawara K, Yano J, Kimura S.
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s10637-019-00862-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A new highly sensitive real-time quantitative-PCR method for detection of BCR-ABL1 to monitor minimal residual disease in chronic myeloid leukemia after discontinuation of imatinib (2019)
  • 著者名/発表者名: 26.Kitamura H, Tabe Y, Ai T, Tsuchiya K, Yuri M, Misawa S, Horii T, Kawaguchi A, Ohsaka A, Kimura S
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 ページ: e0207170
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0207170
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HMGCLL1 is a predictive biomarker for deep molecular response to imatinib therapy in chronic myeloid leukemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Park JH, Woo YM, Youm E, Hamad N, Won HH, Naka K, Park EJ, Park JH, Kim HJ, Kim SH, Kim H, Ahn JS, Sohn SK, Moon JH, Jung CW, Park S, Lipton J, Kimura S, Kim JW, Kim D
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 33 ページ: 1439-1450
  • DOI: 10.1038/s41375-018-0321-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Achievements and limitations of tyrosine kinase inhibitors, and development of demethylating agents (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinya Kimura
  • 学会等名: The 16th Nikko International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ニロチニブのデータを用いた慢性骨髄性白血病治療における長期無治療寛解による財政影響分析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村晋也
  • 学会等名: 日本血液学会総会
• [備考] 佐賀大学医学部内科学講座 血液・呼吸器・腫瘍内科
  • URL: http://www.saga-hor.jp/main/
• [産業財産権] 成人T細胞性白血病/リンパ腫の検出方法 (2019)
  • 発明者名: 渡邊達郎、末岡榮三郎、木村晋也、嬉野博志
  • 権利者名: 渡邊達郎、末岡榮三郎、木村晋也、嬉野博志
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-037246
  • 外国