O-GlcNAc糖鎖修飾による正常造血と異常造血の分子制御メカニズム

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09909
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 中島 秀明 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30217723)
• 研究分担者: 田村 智彦 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (50285144)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: OGT / O-GlcNAc修飾 / 造血幹細胞 / 造血器腫瘍

研究実績の概要

O結合型β-N-アセチルグルコサミン（O-GlcNAc）転移酵素（OGT）は、タンパク質のセリン・スレオニン残基にO-GlcNAc基を付加する酵素であり、エピゲノム修飾に重要である。O-GlcNAc修飾はリン酸化シグナルとも密接な関係があり、その異常は癌や糖尿病などを引き起こす。我々はH26-H27年度 挑戦的萌芽研究においてOGTの造血系における機能解析を施行し、OGTによるO-GlcNAc修飾は造血幹細胞（HSC）の自己複製能・増殖能に必須であり、その欠失はHSC機能喪失とグローバルな血球分化異常をもたらすことを明らかにした。本研究はこれを発展させO-GlcNAc修飾異常による造血異常の分子基盤をエピゲノム制御の観点から統合的に解明すると同時に、造血器腫瘍・幹細胞老化という様々な疾患状態とO-GlcNAc修飾異常・HSC機能異常との関わりを明らかにするため行った。
平成２９年度は、O-GlcNAc化制御異常による造血系のエピゲノム状態変化とHSC機能異常の分子メカニズムを中心に解析を行った。OGTノックアウトマウスの造血細胞を用いた解析では、各種のヒストンメチル化解析においてH3K27me3, H3K4me3, H3K9me2について大きな変化はないことが明らかとなった。また5-hydroxymethyl cytosine (5-hmC)についてもゲノム全体で表現型と相関する優位な変化は認められなかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成２９年度は予定通り、ＯＧＴノックアウトマウスを用いた造血細胞のエピゲノム解析を施行した。研究は概ね順調に進行していると考えられる。

今後の研究の推進方策

平成３０年度は、予定通り下記の計画を進める予定である。
１）O-GlcNAc化制御異常による造血系のエピゲノム状態変化とHSC機能異常の分子メカニズム：平成29年度に引き続き、O-GlcNAc化制御異常による造血系のエピゲノム状態変化とHSC機能異常について研究を進める。具体的には、平成２９年度に得られたエピゲノムデータとRNAシーケンスによる遺伝子発現状態を解析し、OGT欠失からHSC機能異常にいたる分子学的経路を解明する。
２）造血器腫瘍（白血病、骨髄異形成症候群など）とO-GlcNAc化制御異常の関連：白血病・MDS幹細胞機能とO-GlcNAc制御異常の関連を明らかにしていく。白血病モデルマウスについては、OGT-floxマウスの骨髄細胞に各種白血病遺伝子（MLL-ENL, RUNX1-ETO, PML-RARA）を導入して白血病細胞を樹立、その後OGT遺伝子をflox outして白血病細胞の白血病発症能をin vivoならびにin vitro コロニーアッセイで解析する

研究成果

• [雑誌論文] The standard international prognostic index for predicting the risk of CNS involvement in DLBCL without specific prophylaxis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoto Tomita, Masahiro Yokoyama, Wataru Yamamoto, Reina Watanabe, Yutaka Shimazu, Yasufumi Masaki, Saburo Tsunoda, Chizuko Hashimoto, et al.
  • 雑誌名: Leukemia and Lymphoma. 巻: 59 ページ: 97
  • DOI: 10.1080/10428194.2017.1330541
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum ferritin level is a prognostic marker in patients with peripheral T-cell lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Koyama, Shin Fujisawa, Reina Watanabe, Megumi Itabashi, Daisuke Ishibashi, Yoshimi Ishii, Yukako Hattori, Yuki Nakajima, Kenji Motohashi, Hirotaka Takasaki, Rika Kawasaki, Chizuko Hashimoto, Etsuko Yamazaki, Hideyuki Koharazawa, Sachiya Takemura, Naoto Tomita, Rika Sakai, Shigeki Motomura, Hideaki Nakajima
  • 雑誌名: International Journal of Laboratory Hematology 巻: 39 ページ: 112
  • DOI: 10.1111/ijlh.12592
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXorf48 is a potential therapeutic target for achieving treatment-free remission in CML patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M, Ozawa K, Suzuki T, Nakamura M, Nakano N, Kanchi S, Ichikawa D, Matsuki E, Sakurai M, Karigane D, Kasahara H, Tsukamoto N, Shimizu T, Mori T, Nakajima H, Okamoto S, Kawakami Y, Hattori Y
  • 雑誌名: Blood Cancer J. 巻: 7 ページ: 601
  • DOI: 10.1038/bcj.2017.84
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic dysregulation of hematopoietic stem cells and preleukemic state. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kunimoto H, Nakajima H.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 106 ページ: 34-44
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2257-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guest editorial: Hematopoietic stem cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 106 ページ: 16-17
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2267-4
  • 査読あり