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白血病の根治を目指した治療法の開発には、白血病幹細胞の特性を知り、その制御を司る重要な分子を特定することが必要である。研究代表者らは、これまで白血病幹細胞の代謝調節に着目し研究を進め、mTOR複合体2が白血病幹細胞の治療抵抗性に重要な役割を果たすことを見いだした。さらに、mTOR複合体2の下流分子群を対象に、ゲノム編集法とバーコード法を組み合わせた新規のCRISPRカスタムライブラリーを用いた機能スクリーニング法を開発した。本課題では、mTOR複合体2の治療耐性機構を理解する目的で、①mTOR複合体2の下流分子の機能的スクリーニングを実施し、②得られた候補分子の機能解析を行うことにより、白血病幹細胞の治療耐性に関わる分子や代謝経路の全容を明らかにすることを目標とした。
本年度は主にメチオニン代謝酵素の一つをmTOR複合体2の下流分子として同定し、この分子の白血病治療抵抗性における機能解析を行った。白血病細胞株が本代謝酵素を欠損すると、抗がん剤抵抗性が著しく抑制されたが、一方、遺伝子欠損マウスを用いた解析から、体内の本酵素活性を完全に欠損させても、個体発生や組織機能には異常が見られず、本代謝経路は正常組織の機能には必須ではないことが明らかになった。本酵素の阻害剤は、担がんマウスモデルで抗腫瘍効果があることから、本代謝酵素は新たながん治療のターゲットとして有望であることが示唆された。これらのことから、本酵素は、抗がん剤耐性に特異的に重要な分子であり、この酵素を標的とした治療薬と抗がん剤を組み合わせることで、効率よく腫瘍形成を抑制できることが明らかになった。本研究成果は白血病の新たな治療法の確立に貢献することが期待される。
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