2019 年度研究成果報告書

新規FLT3阻害剤の有用性と選択根拠となる分子病態の解明

研究課題

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研究課題/領域番号	17K09921
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
研究分野	血液内科学
研究機関	名古屋大学
研究代表者	清井仁名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90314004)
研究期間 (年度)	2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード	急性骨髄性白血病 / FLT3 / 分子標的薬 / 耐性
研究成果の概要	FLT3遺伝子変異陽性AML細胞によるPDXモデルをを用いて、quizartinib, gilteritinibによる治療後に残存するAML細胞の分子病態を解析し、正常FLT3分子の高発現を認めるAMLクローンが選択的に残存することを明らかにした。正常FLT3分子の発現量に依存して阻害効果の減弱が認められ、これはFLによる正常FLT3分子の活性化機序に依ることを明らかにした。各種変異FLT3を導入した32D細胞を対象としてFLT3阻害剤耐性化モデルを作成し、FLT3のキナーゼ領域の新規変異を複数同定するとともに、他のFLT3阻害剤との交叉耐性の存在を明らかにした。
自由記述の分野	血液内科
研究成果の学術的意義や社会的意義	現在、複数のFLT3阻害剤が実用化あるいは臨床開発されている中で、個々のFLT3阻害剤の治療効果を最大限に活用するための薬剤選択・治療アルゴリズムの構築が求められている。本研究では、白血病細胞における正常FLT3分子の発現量が阻害剤の抗腫瘍効果に相関すると共に、リガンド依存性の正常FLT3分子の活性化に対する阻害剤の感受性によっても治療効果が規定されることを明らかにした。この成果は、実臨床において、阻害薬の特性を見極め、白血病細胞の分子特性を考慮することによって阻害薬の治療効果を高めることにつながる有意義なものである。