造血器腫瘍のBCL-2特性に基づくp53依存＋非依存性ミトコンドリア死の分子誘導

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09928
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 小島 研介 佐賀大学, 医学部, 准教授 (10332793)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 造血器腫瘍 / 耐性 / BCL-2 / MCL-1 / p53

研究実績の概要

造血器腫瘍がそのp53機能状態に関わらず、腫瘍細胞生存に関して依存性を示すBCL-2ファミリー・プロファイルを同定し、その制御が単独でミトコンドリア細胞死を誘導するか、もしくはp53依存性細胞死を増強するか検討した結果、近年白血病の治療に導入された新規分子標的治療薬に対する耐性獲得に、MCL-1が第一義的に関与するケースがあることがわかった。これはゲノムレベルの変化に起因する遺伝子変異クローンの出現・選択によるものではなく、白血病微小環境からの外因的、もしくは白血病細胞の内因的なシグナル変化による MCL-1発現誘導と考えられた。すなわち、造血器腫瘍特異的な分子治療が、腫瘍にとって生存を依存するBCL-2ファミリー・プロファイルを変化させるという仮説を支持するものであった。白血病内のシグナル変化の解析に着手し、アレイ解析などから一部有望な候補を見いだしつつあるが、これはp53シグナルに干渉するものであったことから、p53シグナル活性化治療との併用戦略にもつながるものであった。耐性獲得後には、白血病細胞の生存におけるMCL-1依存性が大きく増加していることは、MCL-1の制御による細胞死への白血病挙動の変化によっても支持された。MCL-1以外の BCL-2ファミリー蛋白として、BCL-2も部分的に耐性クローンの選択・拡大に関わっていたが、これについては既知、もしくは多くの情報が集積されつつあることから、今後はMCL-1、およびその上流シグナルに標的を絞って研究を進めてゆく。本検討により、造血器腫瘍特異的な分子治療が、腫瘍にとって生存を依存するBCL-2ファミリー・プロファイルを変化させることが明らかになりつつあり、今後、腫瘍のBCL-2ファミリー・バランスを能動的に破綻させるという治療コンセプトにつなげてゆきたい。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究により、造血器腫瘍特異的な分子治療が、腫瘍にとって生存を依存するBCL-2ファミリー・プロファイルを変化させる具体的なモデルを見いだすことができた。さらに、そのメカニズムに関して、ゲノムレベルの変化に起因する遺伝子変異クローンの出現・選択ではなく、白血病微小環境からの外因的、もしくは白血病細胞の内因的なシグナル変化であること、原因分子候補を見いだしており、今後、腫瘍のBCL-2ファミリー・バランスを能動的に破綻させるという治療コンセプトにつなげてゆくうえでの基盤的データを得つつある。

今後の研究の推進方策

造血器腫瘍は分子標的治療からの生存圧迫から逃れるため、ゲノム異常に依存せず、腫瘍細胞内シグナルをダイナミックに変化させることで、薬剤耐性をきたすケースがあることを見いだしたが、BCL-2ファミリー・プロファイルの変化が腫瘍細胞内単独でおきるのか、造血器腫瘍微小環境においておきることなのか、分子生物学的なメカニズム、さらに臨床へのトランスレーションとして、今回の発見が実地診療上どのような意味をもつのか、不明な点が多い。造血器腫瘍特異的な分子治療が、腫瘍にとって生存を依存するBCL-2ファミリー・プロファイルを変化させるという仮説のもと、これらの点について詳細に検討を進め、最終的に腫瘍のBCL-2ファミリー・バランスを能動的に破綻させる治療コンセプトにつなげてゆく。

次年度使用額が生じた理由

研究申請者本人に対する競争的資金を別に獲得しており、研究資金の適切利用の観点から、研究内容や使用期限等に鑑み、研究資金を有効に使用した結果、次年度使用額が生じた。研究は概ね順調に進んでおり、研究資金を適切、かつ有効に使用しながら研究を進めてゆく。

研究成果

• [国際共同研究] MD Anderson Cancer Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: MD Anderson Cancer Center
• [雑誌論文] Successful treatment of post-transplant relapsed adult T cell leukemia after cord blood transplantation with low-dose, short-term lenalidomide (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando Toshihiko、Kojima Kensuke、Sano Haruhiko、Kidoguchi Keisuke、Kusaba Kana、Yoshimura Mariko、Yokoo Masako、Kubota Yasushi、Nakamura Hideaki、Takase Yukari、Aishima Shinichi、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma. 巻: in press ページ: 1～4
  • DOI: doi: 10.1080/10428194.2018.1427859
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictive gene signatures determine tumor sensitivity to MDM2 inhibition. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa J, Nakamaru K, Seki T, Tazaki K, Kojima K, Chachad D, Zhao R, Heese LE, Ma W, Ma MCJ, DiNardo CD, Pierce SA, Patel KP, Tse A, Davis RE, Rao A, Andreeff M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The novel BMI-1 inhibitor PTC596 downregulates MCL-1 and induces p53-independent mitochondrial apoptosis in acute myeloid leukemia progenitor cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida Y、Maeda A、Kim M J、Cao L、Kubota Y、Ishizawa J、AlRawi A、Kato Y、Iwama A、Fujisawa M、Matsue K、Weetall M、Dumble M、Andreeff M、Davis T W、Branstrom A、Kimura S、Kojima K
  • 雑誌名: Blood Cancer J. 巻: 7 ページ: e527～e527
  • DOI: doi: 10.1038/bcj.2017.8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Automatic digital quantification of bone marrow myeloma volume in appendicular skeletons - clinical implications and prognostic significance (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida Yuki、Kimura Shinya、Mizobe Hideaki、Yamamichi Junta、Kojima Kensuke、Kawaguchi Atsushi、Fujisawa Manabu、Matsue Kosei
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 12885
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13255-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elderly Patients With Chronic Myeloid Leukemia Benefit From a Dasatinib Dose as Low as 20 mg (2017)
  • 著者名/発表者名: Itamura Hidekazu、Kubota Yasushi、Shindo Takero、Ando Toshihiko、Kojima Kensuke、Kimura Shinya
  • 雑誌名: Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 巻: 17 ページ: 370～374
  • DOI: 10.1016/j.clml.2017.02.023
• [学会発表] Downregulation of BMI-1 By the Small Molecule PTC596 Induces Mitochondrial Apoptosis in Mantle Cell Lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Kojima, Aya Maeda, Sho Okamoto, Yuki Nishida, Cao Liangl, Marla Weetall, Art Branstrom and Shinya Kimura
  • 学会等名: 59th Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of Translation Initiation and Heat Shock Factor 1 (HSF1): A Novel Strategy Targeting FLT3 Double Mutant and Non-FLT3 Mutant AML Progenitor/Stem Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Jo Ishizawa, Ran Zhao, Lauren Heese, Alex Jaeger, Yuki Nishida, Rodrigo Jacamo, Kensuke Kojima, Man Chun John MA, Vivian Ruvolo, Dhruv Chachad, R. Eric Davis, William Devine, John A Porco Jr., Luke Whitesell and Michael Andreeff
  • 学会等名: 59th Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] PTC299 Is a Novel DHODH Inhibitor That Modulates VEGFA mRNA Translation and Inhibits Proliferation of a Broad Range of Leukemia Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Liangxian Cao, Arthur Branstrom, John Baird, Christopher Trotta, Joseph Colacino, Marianne T. Santaguida, Diane Heiser, Mark Ma, Kensuke Kojima, Stuart Peltz, Edward O'Mara, Robert Spiegel and Marla Weetall
  • 学会等名: 59th Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] The Novel Imipridone ONC212 Induces Pronounced Anti-Leukemia Effects in Vitro and In Vivo and Is Highly Synergistic with the BCL-2 Inhibitor ABT-199 (2017)
  • 著者名/発表者名: Takenobu Nii, Jo Ishizawa, Varun Vijay Prabhu, Vivian Ruvolo, Neel Madhukar, Ran Zhao, Hong Mu, Lauren Heese, Kensuke Kojima, Mathew Garnett, Ultan McDermott, Cyril H Benes, Neil Charter, Sean Deacon, Olivier Elemento, Joshua E. Allen, Wolfgang Oster, Martin Stogniew and Michael Andreeff
  • 学会等名: 59th Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Automatic Digital Quantification of Bone Marrow Myeloma Volume in Appendicular Skeletons ― Clinical Implications and Prognostic Significance (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nishida, Shinya Kimura, Hideaki Mizobe, Junta Yamamichi, Kensuke Kojima, Atsushi Kawaguchi, Manabu Fujisawa and Kosei Matsue
  • 学会等名: 59th Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Targeting of BMI-1 in mantle cell lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Aya Maeda, Shinya Kimura, Kensuke Kojima
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [備考] 佐賀大学医学部附属病院 血液・呼吸器・腫瘍内科
  • URL: http://www.saga-hor.jp/main/