Toll様受容体CD180を介した感染に伴う多発性骨髄腫の進展機序解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09937
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 菊池 次郎 自治医科大学, 医学部, 准教授 (60371035)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 多発性骨髄腫 / Toll様受容体 / CD180 / 骨髄微小環境

研究実績の概要

予後不良な造血器腫瘍である多発性骨髄腫の発症や進展機序の解明は重要な研究課題である。私たちは、骨髄腫細胞に増殖能や抗がん剤耐性能を付与する骨髄微小環境との相互作用を介した機序の解明を進めてきた。その結果、骨髄間質細胞と骨髄腫細胞の接着時に、抗アポトーシスに働くHIF-1αやBcl2、IGF1などの発現亢進の他、CD180発現の亢進を明らかにした。CD180は、その細胞外領域がToll様受容体(TLR)のうち、TLR4に高い相同性を持つことからTLR関連分子とされている。生理的なリガンドとしてTLR4と同様グラム陰性菌由来のリポ多糖(LPS)が、その下流ではNF-κBやAkt、Pimキナーゼ経路の活性化を介して増殖亢進や抗アポトーシスに働くことが示されている。しかしながら、多発性骨髄腫におけるCD180の発現様式とその機能の他、病態の進展に与える感染の影響は未解明であった。本研究では多発性骨髄腫において、1)骨髄微小環境内にある骨髄腫幹細胞ではToll様受容体CD180発現が亢進していること、2)LPS刺激が骨髄腫幹細胞の増殖を誘導すること、3)感染をきっかけに病態が悪化する症例のあること、4)CD180遺伝子が転写因子Ikarosにより転写活性化されること、5) 免疫調節薬がCD180発現抑制を介してLPSによる増殖を抑制すること、6)免疫調節薬がCD180発現の抑制を介して病態の悪化の予防に有効なこと、を明らかにした。従って、感染予防と免疫調節薬の継続的な服用が骨髄腫患者の生存率改善に有効となる可能性が示唆される。本研究は、病態の進展に与える感染の影響や、その機序におけるCD180の役割を明らかにした初めての報告であると共に、CD180発現の阻害に働く免疫調節薬が、感染に伴う病態の進展の予防にも有効となる可能性を示す等、臨床的に意義のある研究内容と言える。

研究成果

• [雑誌論文] Soluble SLAMF7 promotes the growth of myeloma cells via homophilic interaction with surface SLAMF7 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Hori M, Iha H, Toyama-Sorimachi N, Hagiwara S, Kuroda Y, Koyama D, Izumi T, Yasui H, Suzuki A, Furukawa Y
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 34 ページ: 180-195
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0525-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conversion of human fibroblasts into multipotent cells by cell-penetrating peptides (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Hayashi N, Osada N, Sugitani M, and Furukawa Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 518 ページ: 134-140
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.08.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysine-specific demethylase 1 accelerates oncogenesis in p53 heterozygous mice via transcriptional repression of the residual Trp53 allele (2019)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Kikuchi J, Koyama D, Honda H and Furukawa Y
  • 雑誌名: Leukemia Res 巻: 82 ページ: 29-32
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2019.05.008
  • 査読あり
• [学会発表] Toll-like receptor and marrow microenvironment as therapeutic targets in multiple myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi J, Furukawa Y.
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Subcellular localization of BCR-ABL is regulated by AMPKα in response to ATP demand in CML cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koyama D, Kikuchi J, Kuroda Y, Ohta M, Furukawa Y.
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 骨髄腫細胞間相互作用による薬剤耐性獲得機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 菊池次郎、長田直希、小山大輔、黒田芳明、安井寛、古川雄祐
  • 学会等名: 第44回日本骨髄腫学会学術集会
• [備考] 多発性骨髄腫の抗体薬エロツズマブの新たな作用機序を発見
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/news/research/2019/20190820.html