| 研究課題/領域番号 |
17K09938
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
古川 雄祐 自治医科大学, 医学部, 教授 (00199431)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 分子標的療法 / LSD1阻害剤 / 急性リンパ性白血病 / エピジェネティクス |
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| 研究実績の概要 |
これまで前臨床研究に頻用され、commercialに入手可能であるtranylcypromine・RN-1・ OG-L002の造血器腫瘍に対する殺細胞効果を、細胞株を用いてスクリーニングしたところ、急性骨髄性白血病や多発性骨髄腫に比べT-ALLに対して高い効果を有することがわかった。しかしながらIC50は5～10 μMであり、臨床応用レベルに達していなかった。そこでtranylcypromineを改変してLSD1阻害活性と特異性を増強したS2101およびその誘導体４種類を用いて同様の実験を行った。その結果、S2101AとS2101Bの２つがT-ALLに対し臨床応用可能なレベルのIC50（1～５μM）を有することが確認できた（特許申請中）。
NOD-SCIDマウスの尾静脈からluciferase遺伝子を組み込んだT-ALL細胞株MOLT4-Lucを移植し、体内動態を非観血的にモニターすることが可能なマウスT-ALLモデルを作製した。T-ALLの生着を確認した後（Day 0）、S2101Bを30mg/kgないし50mg/kgで週２回腹腔内に投与したところ、量依存性に腫瘍の増殖抑制が観察され、生存率も有意に改善した。Day 21にマウスの脳を摘出し、病理組織検査を行ったところ、S2101B投与群においてCNSに浸潤した腫瘍細胞がアポトーシスを起こしていることが確認された。
LSD1阻害剤がNotch1シグナル伝達経路を抑制する可能性についてマイクロアレイ解析を行って確認したが、HES1・CYLD・GATA3・RUNX3等のNotch1標的遺伝子の抑制は観察されなかった。すなわち今回合成した新規のLSD1阻害剤は、Notch1シグナルを介さずにT-ALLに殺細胞効果を発揮する可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今回の研究で同定した新規LSD1阻害剤S2101Bは、T-ALLに対して臨床応用可能なレベルの力価を有し、今まで治療が困難とされてきたCNS病変に対しても有効である可能性が示された。
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| 今後の研究の推進方策 |
今回の研究で同定した新規LSD1阻害剤S2101Bについて、ラットおよび非齧歯類動物（イヌ・サル）を用いた安全性試験と薬物動態試験を実施して非臨床POCを取得し、GMP基準での化合物の製造に関する具体的方針を固めて、近い将来に臨床治験へ展開することが可能なレベルの基礎データを取得する。
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