| 研究課題/領域番号 |
17K09939
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| 研究機関 | 埼玉医科大学 |
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研究代表者 |
多林 孝之 埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (60624898)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 多発性骨髄腫 / 細胞回転チェックポイント / WEE1 / HDAC阻害薬 |
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| 研究実績の概要 |
ボルテゾミブやレナリドミドなどの分子標的薬の登場によって多発性骨髄腫の治療成績は向上しているが依然根治は不可能であり、再発を繰り返していずれ難治性となる。ボルテゾミブ耐性になると難治性であり予後は非常に不良であるため新規治療の開発が急務である。我々は、細胞内シグナル伝達経路蛋白に注目して難治性多発性骨髄腫の克服を目指してきた。そのなかで、DNA修復に重要なはたらきを担っている細胞周期チェックポイント蛋白であるWEE1に注目した。細胞がDNA損傷をきたすと細胞周期チェックポイント機構が働き、細胞周期を停止させて細胞修復を行う。細胞周期チェックポイント機構に重要な蛋白としてG1/Sチェックポイントで働くp53とG2/Mチェックポイントで働くWEE1がある。DNA損傷時にチェックポイント機構が働かないと細胞修復機能が阻害されることよって未熟な細胞分裂が行われ最終的にアポトーシスに至る。
我々は、難治性多発性骨髄腫におけるWEE1注目し、その特異的阻害剤による難治性多発性骨髄腫の克服を目指し研究を行っている。WEE1阻害剤は骨髄腫細胞株に対して濃度と時間依存的に細胞の増殖を抑制しアポトーシスを誘導することを見出した。WEE1阻害薬の抗骨髄腫効果はP53の変異の有無に関わらなく認められ、さらに難治性のボルテゾミブ耐性細胞株に対しても認められた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
WEE1阻害薬の効果を高める目的で、骨髄腫治療で使用されるアルキル化薬、アントラサイクリン、ビンクリスチン、HDAC阻害薬を用いてWEE1阻害剤との併用の効果を検証したところいずれも相乗的に抗腫瘍効果を示したこれらの抗腫瘍治療薬の中でもHDAC阻害薬は二重鎖DNA損傷を誘導することが報告されていることからWEE1との相乗効果がもっとも期待できると考えHDAC阻害薬との併用に注目しWEE1阻害薬との併用効果を解析した。HDAC阻害薬のうち多発性骨髄腫に対してとしてパノビノスタットが臨床で使用されており効果が報告されている。HDACには主にクラスI、II、IVがあるがパノビノスタットはそのすべてを阻害する。HDAC阻害薬として他にクラスI、IIを阻害するボリノスタット、クラスIを阻害するエンチノスタット、クラスIIを阻害するリコリノスタットがあり、これらのHDAC阻害薬とWEE1阻害薬の併用効果を調べた。すべてのHDAC阻害薬はWEE1阻害薬と相乗的に抗骨髄腫効果を認めたがパノビノスタットがもっとも低濃度で抗骨髄腫効果を示した。HDAC阻害薬とWEE1阻害薬蛋白の併用ではDNA損傷のマーカーであるγH2AXの発現増加が認められておりHDAC阻害薬によるDNA損傷の増加とWEE1阻害薬によるDNA修復阻害が示唆された。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、WEE1阻害剤とHDAC阻害薬併用による相乗的な抗腫瘍効果のメカニズムを解析する目的で、細胞内シグナル伝達経路蛋白の発現や細胞周期関連蛋白のリン酸化、HDACで発現を制御される蛋白や細胞表面蛋白などの発現量の変化などを調べるとともに、HDAC以外の抗腫瘍治療薬との併用の効果を調べる予定である。
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