マクロファージ-筋線維芽細胞系を標的とした慢性GVHD治療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09945
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 橋本 大吾 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (20419576)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 同種造血幹細胞移植 / 慢性移植片対宿主病 / 線維化 / ドライアイ症候群

研究実績の概要

本年度 は, 眼慢性移植片対宿主病 (GVHD)で発症する ドライアイ症候群に対して, HSP47を標的とした局所療法を開発した。昨年度, HSP47を標的とするVitamin A結合Liposome(VA-lip)の点眼薬(VA-lip HSP47点眼)を, 移植後に投与することによって眼慢性GVHDによる涙腺の線維化を抑制し, 涙液分泌能を保持し, ドライアイ症候群を予防できることを発見した。さらに本年度は, ドライアイ症候群が発症後に, VA-lip HSP47点眼を投与することで眼慢性GVHDを治療できるか否かを検討した。マウス慢性GVHDモデルで, 移植後3週間経つと涙腺の線維化が発症し涙液分泌量が低下していた。その後3週間VA-lip HSP47点眼を使用したところ, 涙腺の線維化は移植後3週間の時点より軽減され, 涙液量も増加することが示された。こうした結果は, ヒトの同種造血幹細胞移植後に発症した眼慢性GVHDの治療にVA-lip HSP47点眼が使用できることを示唆する重要な結果と考え, Blood Advances誌に投稿し掲載された。GVHDの発症に関わる腸内細菌叢について国際共同研究を行い, 菌叢の変化が移植の成績を左右することを確認した。さらに, VA-lip HSP47点眼が有効な患者を同定するためのバイオマーカーを同定するため, 慢性GVHDで線維化の程度と血清HSP47濃度が相関するか否かを, マウスモデルなどを用いて検討するための, 検体を収集した。

研究成果

• [国際共同研究] Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Duke University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Duke University
• [国際共同研究] University Hospital Regensburg(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: University Hospital Regensburg
• [雑誌論文] Myeloid differentiation factor 88 signaling in donor T cells accelerates graft-versus-host disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka S, Hashimoto D, Kadowaki M, Ohigashi H, Hayase E, Yokoyama E, Hasegawa Y, Tateno T, Chen X, Aoyama K, Oka H, Onozawa M, Takeda K, Akashi K, Teshima T.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 105 ページ: 226～234
  • DOI: 10.3324/haematol.2018.203380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Short-term KRP203 and posttransplant cyclophosphamide for graft-versus-host disease prophylaxis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama E, Hashimoto D, Hayase E, Ara T, Ogasawara R, Takahashi S, Ohigashi H, Tateno T, Hasegawa Y, Chen X, Teshima T.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 55 ページ: 787～795
  • DOI: 10.1038/s41409-019-0733-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microbiota as Predictor of Mortality in Allogeneic Hematopoietic-Cell Transplantation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Peled JU, Gomes ALC1, Devlin SM, Littmann ER, Taur Y, Sung AD, Weber D, Hashimoto D, Slingerland AE, Slingerland JB, Maloy M, Clurman AG, Stein-Thoeringer CK, Markey KA, Docampo MD, Burgos da Silva M, Khan N, Gessner A, Messina JA, Romero K, et al
  • 雑誌名: N Engl J Med. 巻: 382 ページ: 822～834
  • DOI: 10.1056/NEJMoa1900623
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Histological and magnified endoscopic evaluation of villous atrophy in gastrointestinal graft-versus-host disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuda K, Ono S, Tanaka I, Inoue M, Kinowaki S, Ishikawa M, Tsuda M, Yamamoto K, Shimizu Y, Takahashi S, Hayase E, Hashimoto D, Teshima T, Sakamoto N.
  • 雑誌名: Ann Hematol. 巻: ー ページ: ー
  • DOI: 10.1007/s00277-020-03966-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ocular instillation of vitamin A-coupled liposomes containing HSP47 siRNA ameliorates dry eye syndrome in chronic GVHD. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohigashi H, Hashimoto D, Hayase E, Takahashi S, Ara T, Yamakawa T, Sugita J, Onozawa M, Nakagawa M, Teshima T.
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 3 ページ: 1003～1010
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2018028431
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lactose drives Enterococcus expansion to promote graft-versus-host disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Stein-Thoeringer CK, Nichols KB, Lazrak A, Docampo MD, Slingerland AE, Slingerland JB, Clurman AG, Armijo G, Gomes ALC, Shono Y, Staffas A, Burgos da Silva M, Devlin SM, Markey KA, Bajic D, Pinedo R, Tsakmaklis A, Littmann ER, Pastore A, Hashimoto D, et al
  • 雑誌名: Science 巻: 366 ページ: 1143～1149
  • DOI: 10.1126/science.aax3760
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] IRAK4 阻害薬はドナー T 細胞の MyD88 シグナルを阻害して同種造血幹細胞移植後の GvHD を軽減する (2020)
  • 著者名/発表者名: 松岡里湖、橋本大吾、門脇賢典、長谷川裕太、大東寛幸、早瀬英子、 横山絵美、立野貴大、青山一利、岡 英世、小野澤真弘、竹田 潔、 赤司浩一、豊嶋崇徳
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] Post-transplant enterococcus mono-domination is a risk of acute Graft-versus- Host disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Shuichiro Takahashi、Daigo Hashimoto、Souichi Shiratori、Junichi Sugita、Tomoyuki Endo、 Takanori Teshima
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] A novel graft-versus-host disease prophylaxis with selective S1P1 agonist, KRP203 with posttransplant cyclophosphamide (2020)
  • 著者名/発表者名: Emi Yokoyama、Daigo Hashimoto、Eiko Hayase、Takahide Ara、Reiki Ogasawara、 Tomohiro Yamakawa、Shuichiro Takahashi、Hiroyuki Ohigashi、Takahiro Tateno、 Yuta Hasegawa、Xuanzhong Chen、Takanori Teshima
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] HSP47 siRNA 含有ビタミン A 結合リポソーム点眼は慢性GVHD による涙腺線維化とドライアイを改善する (2020)
  • 著者名/発表者名: 大東 寛幸、橋本 大吾、高橋秀一郎、荒 隆英、山川 知宏、早瀬 英子、杉田 純一、 小野澤真弘、中川 雅夫、豊嶋 崇徳
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] GVHD new insight of pathogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Daigo Hashimoto
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
  • 招待講演