研究課題
健常人から採取した末梢血単核球にHMB-PP、IMiDs（LEN, POM）を用いて、体外で誘導したγδT細胞は、NKG2DやDNAM-1の発現が高くIFN-γの発現が高いTh1様であった。またTh1様γδT細胞および抗HM1.24抗体は、骨髄腫細胞および骨髄腫前駆細胞に対して強い細胞傷害活性をもたらした。一方で、骨髄腫患者由来の末梢血単核球から誘導したγδT細胞では、IMiDsを用いても誘導効率は悪く、DNAM-1やNKG2Dの発現も弱かった。特にプロテアソーム阻害薬、デキサメサゾンを投与後の患者ではγδT細胞の誘導効率は低下していた。さらに健常人から採取した末梢血単核球から誘導したγδT細胞は、ストローマ細胞存在下では、PD-1が高発現していることも見いだした。現在、γδT細胞の増幅にPD-1阻害抗体を用いて、より増幅・活性化が増強しないかどうか検討中である。またγδT細胞の抗骨髄腫効果はPim阻害薬との併用でより増強した。さらにHDAC阻害薬であるpanobinostatは、骨髄腫細胞表面のMICA/B, ULBPなどのNKG2Dリガンドの発現を高めた。以上からPim阻害薬やpanobinostatなどは、γδT細胞の抗腫瘍効果を高める可能性があり、現在これらの抗骨髄腫薬とγδT細胞および抗HM1.24抗体との併用療法について検討中である。またPim阻害薬がγδT細胞の抗腫瘍効果を増強させる機序、またHDAC阻害薬がNKG2Dリガンドの発現を高める機序ならびに抗PD-1阻害抗体を併用することで抗HM1.24抗体のADCC活性を高めることが可能かどうかなども実験中である。
2: おおむね順調に進展している
実験計画書1)-5)のうち、検討1) HMB-PPとIMiDsによる効率的なTh1様γδT細胞の誘導法と共刺激の制御による増幅・活性化増強法の開発、検討2) Th1様γδT細胞を介するヒト化抗HM1.24抗体のADCC活性とその増強法の開発、に関しては概ね終了している。
今後も実験計画書に基づき研究を進めていき、検討3)Th1様γδT細胞およびヒト化抗HM1.24抗体の併用による骨髄腫前駆細胞に対する抗腫瘍効果の誘導、検討4)骨髄腫骨髄微小環境のTh1様γδT細胞を介する抗腫瘍活性に及ぼす影響、検討5) Th1様γδT細胞とヒト化抗HM1.24抗体併用の抗骨髄腫活性の生体内効果の検討、これらを検討予定である。特に検討4)に関しては、IMiDs、HDAC阻害薬、プロテアソーム阻害薬の他、Pim阻害薬やTAK-1阻害薬などの化合物も加えて、抗骨髄腫活性を検討する予定である。
すべて 2018 2017
すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 2件)
Oncotarget
巻: 12(9) ページ: 10307-10316
10.18632/oncotarget.23121
British Journal of Haematology
巻: 180(2) ページ: 246-258
10.1111/bjh.15033
Blood advances
巻: 1(24) ページ: 2124-2137
10.1182/bloodadvances.2017008813.
