新規抗骨髄腫薬を用いたTh1様γδT細胞の誘導法とその抗骨髄腫活性の増強法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09956
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 三木 浩和 徳島大学, 病院, 講師 (50511333)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 多発性骨髄腫 / ガンマデルタT細胞 / 免疫調節薬 / HDAC阻害薬 / Pim阻害薬

研究実績の概要

免疫調節薬（IMiDs）とゾレドロン酸を用いて増幅したTh1様γδT細胞を用いて、抗骨髄腫活性について検討した。Th1様γδT細胞は、RPMI8226細胞、KMS-11細胞のSP（side population）を減少させ、またSCIDマウスの皮下にluciferase導入RPMI8226細胞を皮下移植したモデルにおいて、Th1様γδT細胞は腫瘍形成抑制効果を認めた。以上からIMiDsおよびゾレドロン酸を用いて誘導したγδT細胞は腫瘍前駆細胞や薬剤耐性細胞集団に細胞傷害活性をもたらすことが示唆された。続いてγδT細胞の抗骨髄腫活性を高める併用薬を検討した。HDAC阻害薬であるpanobinostatは、骨髄腫細胞表面のNKG2Dリガンド（MIC A/B、ULBP）の発現を増強させ、γδT細胞との併用による抗骨髄腫活性を増強させた。Pim阻害薬であるSMI-16aは、骨髄腫細胞のHSP70の発現を誘導させるが、ICAM-1やPVRの発現は保たれており、SMI-16aで処理した骨髄腫細胞を洗浄し、IMiDs（LEN, POM）を用いて誘導したγδT細胞と共培養したところ、SMI-16aとγδT細胞との併用による抗骨髄腫作用の増強効果を認めた。一方で、骨髄間質細胞とγδT細胞とを共培養するとγδT細胞のPD-1 mRNAの発現は増強し、panobinostatとLENは骨髄腫細胞表面のPD-L1発現を増加させた。以上からIMiDおよびpanobinostatとγδT細胞を用いた免疫療法において、抗骨髄腫活性をさらに増強させるためには、抗PD-1阻害抗体や免疫チェックポイント阻害薬との併用が検討課題として考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] PD-L1 upregulation in myeloma cells by panobinostat in combination with interferon-γ (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasa M, Harada T, Oda A, Bat-Erdene A, Teramachi J, Tenshin H, Ashtar M, Oura M, Sogabe K, Udaka K, Fujii S, Nakamura S, Miki H, Kagawa K, Ozaki S, Abe M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 ページ: 1903-1917
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26726
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correlation between high serum alkaline phosphatase levels and denosumab-related hypocalcemia in patients with multiple myeloma (2019)
  • 著者名/発表者名: Miki H, Nakamura S, Oura M, Hamano H, Ikuta K, Okada N, Okamoto Y, Sogabe K, Takahashi M, Iwasa M, Udaka K, Harada T, Kurahashi K, Fujii S, Yoshida S, Kagawa K, Endo I, Aihara KI, Abe M.
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 186 ページ: 355-358
  • DOI: 10.1111/bjh.15837
  • 査読あり / オープンアクセス