樹状細胞を標的とした全身性エリテマトーデス新規創薬研究

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09971
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 庄田 宏文 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20529036)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: iPS細胞 / 全身性エリテマトーデス / rare variant / 創薬

研究実績の概要

induced pluripotent stem (iPS)細胞を用いた全身性エリテマトーデス(SLE)の新規治療標的探索研究を継続した。昨年度までに姉妹例SLE患者のwhole exome analysisよりOASL遺伝子変異(OASL Vari)を新規に同定していたが、OASLのSLEにおける機能は未知であり、今年度はOASLおよびその変異型の機能解析を行った。セルラインを持ちいた実験では、OASL WT, Variともに、単独の遺伝子導入によるIFN-alpha誘導能は認めなかった。一方で、OASL 野生型(WT)はdsRNA刺激-IFIH1活性化によるIFN-alpha産生を抑制したが、OASL Variではその機能が低下し、IFN-alphaの抑制が不完全であった。OASL Variを有するSLE-iPS細胞株においても、ゲノム編集によりOASL Vari→WTに修正した細胞株では、dsRNA刺激によるIFN-alpha産生が低下することが確認された。また、in silicoにおける構造解析ではOASLの変異部位はdsRNA結合ポケットの表面に存在し、極性の変化により核酸結合が低下することが予測された。またこの予想はRNA immunopretipitation (RIP) assayにより裏付けられた。以上より、OASLは細胞質内のdsRNAをcaptureして炎症シグナルを抑制する機能があるが、OASL Variはその抑制能が低下し、dsRNA刺激によるIFIH1からの炎症シグナルが促進されることで、SLEの発症に関与していることが推測された。
本研究により、SLE発症の新たなメカニズムが明らかとなるとともに、OASL, IFIH1を標的としたSLEの新規治療の可能性が考慮された。

研究成果

• [雑誌論文] Robust and highly efficient hiPSC generation from patient non-mobilized peripheral blood-derived CD34+ cells using the auto-erasable Sendai virus vector. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okumura T, Horie Y, Lai CY, Lin HT, Shoda H, Natsumoto B, Fujio K, Kumaki E, Okano T, Ono S, Tanita K, Morio T, Kanegane H, Hasegawa H, Mizoguchi F, Kawahata K, Kohsaka H, Moritake H, Nunoi H, Waki H, Tamaru SI, Sasako T, Yamauchi T, Kadowaki T, Tanaka H, Kitanaka S, Nishimura K, Ohtaka M, Nakanishi M, Otsu M
  • 雑誌名: Stem Cell Res Ther 巻: 10 ページ: 185
  • DOI: 10.1186/s13287-019-1273-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune Profiling and Precision Medicine in Systemic Lupus Erythematosus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagafuchi Y, Shoda H, Fujio K
  • 雑誌名: Cells 巻: 8 ページ: E140
  • DOI: 10.3390/cells8020140
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] SLE Pathogenesis Padi4 contributes to the development of mouse model of lupus nephritis via promoting neutrophil infiltration into kidney (2019)
  • 著者名/発表者名: Hanata Norio, Shoda Hirofumi, Hatano Hiroaki, Nagafuchi Yasuo, Komai Toshihiko, Okamura Tomohisa, Yamamoto Kazuhiko, Fujio Keishi
  • 学会等名: 第63回 日本リウマチ学会 学術集会
• [学会発表] PAD4により制御される好中球のp38 MAPK経路がループスモデルマウスにおいて免疫複合体沈着を伴う腎炎発症に寄与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 花田 徳大, 庄田 宏文, 波多野 裕明, 永渕 泰雄, 駒井 俊彦, 岡村 僚久, 鈴木 亜香里, 善岡 克次, 山本 一彦, 藤尾 圭志
  • 学会等名: 第47回 日本臨床免疫学会 学術集会
• [学会発表] 姉妹SLE患者由来iPS細胞及びゲノム編集技術を用いたrare variantsの探索と機能証明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 夏本 文輝, 庄田 宏文, 林 煥庭, 永渕 泰雄, 大津 真, 山本 一彦, 谷口 英樹, 藤尾 圭志
  • 学会等名: 第47回 日本臨床免疫学会 学術集会