関節リウマチ検体のトランスクリプトーム解析で同定された新規シグナルの検討

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09972
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 住友 秀次 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20392996)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 関節リウマチ / トランスクリプトーム解析 / パスウェイ解析 / 発現変動遺伝子

研究実績の概要

今年度は、関節リウマチ患者末梢血のCD4陽性T細胞亜分画のトランスクリプトーム解析(Sumitomo S, et al. Journal of Autoimmunity 2018;89:21-9)を基に、関節リウマチに特徴的な変化を呈する分画・遺伝子群・シグナル経路の抽出を試みたが、T細胞以外の細胞分画にも検索対象を広げた。我々の作成した、健常人の105名の末梢血5分画（CD4陽性T細胞、CD8陽性T細胞、B細胞、NK細胞、Monocyte）とSNPの遺伝子カタログ(Ishigaki K, et al. Nature Genetics 2017;49(5):110-5)を、関節リウマチのGWASデータと統合することで、関節リウマチのリスクSNPであるrs12529514がB細胞上のCD83の発現にeQTL効果を持っており、CD27－IgD－ double‐negative B cellsの比率と有意な相関があることを示した（Tsuchida Y, Sumitomo S, et al. Arthritis Rheumatol. 2018;70:1695-96）。また、第38回日本炎症・再生医学会では優秀演題賞を受賞し、学会誌に総説を掲載した（Sumitomo S, et al. Inflamm Regen. 2018;38:21）。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度は、健常人末梢血遺伝子発現カタログをもとに、CD4陽性T細胞以外の細胞分画（CD8陽性T細胞、B細胞、NK細胞、Monocyte）にも解析対象を広げ、関節リウマチのリスクSNPでB細胞上の発現分子とB細胞亜分画比率との関係を明らかにすることができた。本リスクSNPはNF-kBの結合部位と強い関連があることも示されており、関節リウマチの病態との関連について検索を進めている。

今後の研究の推進方策

現在、関節リウマチ患者末梢血の詳細な亜分画の解析を行っており、どの細胞分画において、どのような遺伝子によって制御され、シグナルのどの部分が関節リウマチの病態と強く関連するのかを明らかにしつつある。今までに得られた、関節リウマチのCD4陽性T細胞における、mTORシグナル経路、酸化的リン酸化との関連、またB細胞とCD83との関連について、詳細な評価を試みている。

次年度使用額が生じた理由

前年度の繰越金2,512円と併せて、275,561円の次年度使用額が発生した。これは、2019年3月末に発注を試みたが年度内に納品されない試薬があったためであり、2019年4月に試薬発注し、相当する金額を使用している。

研究成果

• [雑誌論文] A gene module associated with dysregulated TCR signaling pathways in CD4 + T cell subsets in rheumatoid arthritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Sumitomo Shuji、Nagafuchi Yasuo、Tsuchida Yumi、Tsuchiya Haruka、Ota Mineto、Ishigaki Kazuyoshi、Nakachi Shinichiro、Kato Rika、Sakurai Keiichi、Hanata Norio、Tateishi Shoko、Kanda Hiroko、Suzuki Akari、Kochi Yuta、Fujio Keishi、Yamamoto Kazuhiko
  • 雑誌名: Journal of Autoimmunity 巻: 89 ページ: 21～29
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaut.2017.11.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of CD83 Expression on B Cells and the Genetic Basis for Rheumatoid Arthritis: Comment on the Article by Thalayasingam et al (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida Yumi、Sumitomo Shuji、Ota Mineto、Tsuchiya Haruka、Nagafuchi Yasuo、Shoda Hirofumi、Fujio Keishi、Ishigaki Kazuyoshi、Yamaguchi Kensuke、Suzuki Akari、Kochi Yuta、Yamamoto Kazuhiko
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: 70 ページ: 1695～1696
  • DOI: https://doi.org/10.1002/art.40652
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptome analysis of peripheral blood from patients with rheumatoid arthritis: a systematic review (2018)
  • 著者名/発表者名: Sumitomo Shuji、Nagafuchi Yasuo、Tsuchida Yumi、Tsuchiya Haruka、Ota Mineto、Ishigaki Kazuyoshi、Suzuki Akari、Kochi Yuta、Fujio Keishi、Yamamoto Kazuhiko
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 38 ページ: 21
  • DOI: https://doi.org/10.1186/s41232-018-0078-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 関節リウマチ患者の末梢血CD4+T細胞で同定された疾患活動性と相関する遺伝子群とアバタセプトの影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 住友 秀次, 永渕 泰雄, 土田 優美, 土屋 遥香, 太田 峰人, 石垣 和慶, 神田 浩子, 立石 晶子, 鈴木 亜香里, 高地 雄太, 藤尾 圭志, 山本 一彦
  • 学会等名: 第4回日本骨免疫学会
• [学会発表] 関節リウマチ患者の末梢血CD4+T細胞亜分画のmodule解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 住友 秀次, 永渕 泰雄, 石垣 和慶, 土田 優美, 土屋 遥香, 太田 峰人, 花田 徳大, 神田 浩子, 立石 晶子, 鈴木 亜香里, 高地 雄太, 藤尾 圭志, 山本 一彦
  • 学会等名: 第22回リウマチフォーラム
• [学会発表] Genetic perturbation of immunological gene expression in T cells under different polarizing conditions (2018)
  • 著者名/発表者名: Yumi Tsuchida, Shuji Sumitomo, Kazuyoshi Ishigaki, Mineto Ota, Haruka Tsuchiya, Akari Suzuki, Yuta Kochi, Keishi Fujio, Kazuhiko Yamamoto
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] A Reduction in the Expression of CD83 on B Cells May Underlie the Genetic Predisposition for Rheumatoid Arthritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yumi Tsuchida, Shuji Sumitomo, Mineto Ota, Kazuyoshi Ishigaki, Kensuke Yamaguchi, Yasuo Nagafuchi, Haruka Tsuchiya, Hirofumi Shoda, Akari Suzuki, Kazuhiko Yamamoto, Yuta Kochi, Keishi Fujio
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会