ループス腎炎における免疫学的機序を介したポドサイトの機能解析

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09977
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 一瀬 邦弘 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (60437895)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / ループス腎炎 / ポドサイト障害 / SLAMF6

研究実績の概要

【研究の背景】全身性エリテマトーデス(SLE)におけるループス腎炎(LN)は生命予後を規定する重篤な病態である。SLE患者のCD4陽性T細胞ではSignaling lymphocyte activation molecule family 6 (SLAMF6) の発現が亢進し、IL-17産生に関与していることが報告されている。今回、我々はSLAMF6に着目し、LNにおけるポドサイトの機能的意義を検討した。
【研究実施計画及び方法】①LN患者、健常人の腎生検組織の標本で糸球体内のポドサイトマーカーであるnephrinとSLAMF6の発現を免疫染色で検討した。ヒトループス腎炎患者由来のIgGとポドサイトをインキュベートし、SLAMF6およびnephrin発現をreal rime-PCRにて検討した。
②SLEモデルマウスMRL/lprを用いた検討：MRL/lprとC57BL/6マウスを用いてprimaryポドサイトを分離する。2群のprimaryポドサイトにおける、SLAMF6の表面分子発現をフローサイトメーターにて解析した。腎臓由来及び脾臓由来のCD4+T細胞におけるSLAMF6発現の検討を行った。
【結果】LN患者及びMRL/lprマウスの腎組織では、対照群と比較してnephrin陽性細胞におけるSLAMF6の発現が強く認められた。またポドサイトと腎臓、脾臓由来のCD4+Tリンパ球で、対照群に比して、SLAMF6の発現が亢進していた。更にヒトポドサイトではLN患者IgGによるSLAMF6 mRNA発現誘導が確認された。
【考察】今回、我々はヒトのループス腎炎およびMRL/lprマウスのポドサイトおよびCD4陽性T細胞でSLAMF6発現が亢進していることを確認した。ポドサイトに発現したSLAMF6はポドサイト機能に何らかの変化をもたらす可能性がある。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ループス腎炎におけるポドサイト障害のメカニズムについて、SLAMF6を中心とした分子に着目しその機能的意義について解析がが進んでいる。現在、MRL/lprおよびC57BL/6マウス由来のポドサイトを分離し、病気が発現する前の8週齢と発現した16週齢それぞれの遺伝子発現プロファイルをmicroarrayにて解析を行っている。これまでデータを用いて学会発表を含めて複数回行っており、研究はおおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

今回、我々はヒトのループス腎炎およびMRL/lprマウスのポドサイトおよびCD4陽性T細胞でSLAMF6発現が亢進していることは確認できた。ポドサイトに発現したSLAMF6はポドサイト機能に何らかの変化をもたらす可能性がある。またポドサイトはCD4陽性T細胞とSLAMF6を介して、細胞内シグナルに変化をもたらす可能性がある。しかしながら、SLAMF6発現亢進がもたらす機能的意義の解明が達成されておらず、今後の検討課題である。

研究成果

• [雑誌論文] The potential role of CD4+CD52lo T-cell populations in systemic lupus erythematosus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichinose K, Umeda M, Koga T, Kawakami A.
  • 雑誌名: Clin Immunol. 巻: 200 ページ: 35-36
  • DOI: 10.1016/j.clim.2019.01.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Factors predictive of long-term mortality in lupus nephritis: a multicenter retrospective study of a Japanese cohort. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichinose K, Kitamura M, Sato S, Fujikawa K, Horai Y, Matsuoka N, Tsuboi M, Nonaka F, Shimizu T, Fukui S, Umeda M, Koga T, Kawashiri S, Iwamoto N, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Nishino T, Kawakami A.
  • 雑誌名: Lupus. 巻: 28 ページ: 295-303.
  • DOI: 10.1177/0961203319826690.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Similarity of autoimmune diseases based on the profile of immune complex antigens. (2019)
  • 著者名/発表者名: Baba M, Ichinose K, Tamai M, Kawakami A, Ohyama K.
  • 雑誌名: Rheumatol Int. 巻: 39 ページ: 323-325
  • DOI: 10.1007/s00296-018-4206-y.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Promotion of Calcium/Calmodulin-Dependent Protein Kinase 4 by GLUT1-Dependent Glycolysis in Systemic Lupus Erythematosus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Sato T, Furukawa K, Morimoto S, Endo Y, Umeda M, Sumiyoshi R, Fukui S, Kawashiri SY, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Origuchi T, Nakamura H, Kawakami A.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 71 ページ: 766-772
  • DOI: 10.1002/art.40785.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel multiple heterozygous NUDT15 variants cause an azathioprine-induced severe leukopenia in a patient with systemic lupus erythematosus. (2019)
  • 著者名/発表者名: Otsuka M, Koga T, Sumiyoshi R, Furukawa K, Okamoto M, Endo Y, Tsuji S, Takatani A, Shimizu T, Igawa T, Kawashiri SY, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Kawakami A.
  • 雑誌名: Clin Immunol. 巻: 200 ページ: 64-65
  • DOI: 10.1016/j.clim.2019.02.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The efficacy of adjunct tacrolimus treatment in pregnancy outcomes in patients with systemic lupus erythematosus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichinose K, Sato S, Kitajima Y, Horai Y, Fujikawa K, Umeda M, Fukui S, Nishino A, Koga T, Kawashiri SY, Iwamoto N, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Yasuhi I, Masuzaki H, Kawakami A.
  • 雑誌名: Lupus. 巻: 27 ページ: 1312-1320
  • DOI: 10.1177/0961203318770536.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CaMK4 compromises podocyte function in autoimmune and nonautoimmune kidney disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Otomo K, Yoshida N, Abu-Asab MS, Ichinose K, Nishino T, Kono M, Ferretti A, Bhargava R, Maruyama S, Bickerton S, Fahmy TM, Tsokos MG, Tsokos GC.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 128 ページ: 3473-3478
  • DOI: 10.1172/JCI99507.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proteomic approach to profiling immune complex antigens in cerebrospinal fluid samples from patients with central nervous system autoimmune diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Aibara N, Ichinose K, Baba M, Nakajima H, Satoh K, Atarashi R, Kishikawa N, Nishida N, Kawakami A, Kuroda N, Ohyama K.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta. 巻: 484 ページ: 26-31
  • DOI: 10.1016/j.cca.2018.05.026.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of a gonadotropin-releasing hormone analog for ovarian function preservation after intravenous cyclophosphamide therapy in systemic lupus erythematosus patients: a retrospective inception cohort study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Umeda M, Endo Y, Ishida M, Fujita Y, Tsuji S, Takatani A, Shimizu T, Sumiyoshi R, Igawa T, Fukui S, Nishino A, Kawashiri SY, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Murakami N, Kitajima M, Kawakami A.
  • 雑誌名: Int J Rheum Dis. 巻: 21 ページ: 1287-1292
  • DOI: 10.1111/1756-185X.13318.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequency of Hospitalized Infections Is Reduced in Rheumatoid Arthritis Patients Who Received Biological and Targeted Synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs after 2010. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichinose K, Shimizu T, Umeda M, Fukui S, Nishino A, Koga T, Kawashiri SY, Iwamoto N, Tamai M, Nakamura H, Sato S, Origuchi T, Kawakami A.
  • 雑誌名: J Immunol Res. 巻: - ページ: 6259010
  • DOI: 10.1155/2018/6259010.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Podocyte foot process width is a prediction marker for complete renal response at 6 and 12 months after induction therapy in lupus nephritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichinose K, Kitamura M, Sato S, Fujikawa K, Horai Y, Matsuoka N, Tsuboi M, Nonaka F, Shimizu T, Fukui S, Umeda M, Koga T, Kawashiri SY, Iwamoto N, Igawa T, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Nishino T, Kawakami A.
  • 雑誌名: Clin Immunol. 巻: 197 ページ: 161-168
  • DOI: 10.1016/j.clim.2018.10.002.
  • 査読あり
• [学会発表] ループス腎炎における寛解導入後の 治療反応予測因子と生命予後の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 一瀬邦弘, 北村峰昭, 藤川敬太, 寶來吉朗, 松岡直樹, 坪井雅彦, 野中文陽, 植木幸孝, 梅田雅孝, 福井翔一, 西野文子, 古賀智裕, 川尻真也, 岩本直樹, 玉井慎美, 中村英樹, 折口智樹, 西野友哉, 川上純
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス合併妊娠におけるタクロリムスの併用とそのアウトカムに及ぼす因子の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 一瀬邦弘, 北島百合子, 寶來吉朗, 藤川敬太, 梅田雅孝, 福井翔一, 西野文子, 古賀智裕, 川尻真也, 岩本直樹, 玉井慎美, 中村英樹, 折口智樹, 川上純
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] ループス腎炎における寛解導入後の治療反応予測因子の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 一瀬邦弘, 北村峰昭, 原田孝司, 西野友哉, 川上純
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] ループス腎炎における寛解導入後の治療反応性と腎予後および 生命予後との関連についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 一瀬邦弘, 北村峰昭, 藤川敬太, 寶來吉朗, 松岡直樹, 坪井雅彦, 野中文陽, 植木幸孝, 大塚瑞奈, 岡本百々子, 遠藤友志郎, 辻創介, 髙谷亜由子, 清水俊匡, 住吉玲美, 古賀智裕, 川尻真也, 岩本直樹, 井川敬, 玉井慎美, 中村英樹, 折口智樹, 西野友哉, 川上 純
  • 学会等名: 第46回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス合併妊娠 における周産期アウトカムに与える影響についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 一瀬邦弘, 北島百合子, 藤川敬太, 寶來吉朗, 清水俊匡, 古賀智裕, 川尻真也, 岩本直樹, 玉井慎美, 中村英樹, 折口智樹, 川上純
  • 学会等名: 第56回九州リウマチ学会
• [学会発表] Achieved complete renal response at 12 months after induction therapies associated with renal relapse free rate in lupus nephritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichinose K, Kitamura M, Sato S, Eguchi M, Okamoto M, Endo Y, Tsuji S, Takatani A, Shimizu T, Umeda M, Fukui S, Sumiyoshi R, Koga T, Kawashiri SY, Iwamoto N, Igawa T, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Nishino T, Atsushi Kawakami A.
  • 学会等名: APLAR 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Podocyte Foot Process Width Is a Prediction Marker for Complete Renal Remission at 6 and 12 Months after Induction Therapy in Lupus Nephritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ichinose K, Kitamura M, Sato S, Fujikawa K, Horai Y, Matsuoka N, Tsuboi M, Nonaka F, Umeda M, Koga T, Igawa T, Nishino T, Kawakami A
  • 学会等名: 2018 ACR/ARP Annual Meeting
  • 国際学会