臨床症状と遺伝素因に基づくベーチェット病の亜群分類

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K09990
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 岳野 光洋 日本医科大学, 医学部, 准教授 (50236494)
• 研究分担者: 桐野 洋平 横浜市立大学, 医学部, 講師 (50468154) ; 黒沢 美智子 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70245702) ; 水木 信久 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (90336579)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: ベーチェット病 / クラスター分類 / HLA / 腸管症状

研究実績の概要

ベーチェット病（B病）の臨床像は多様だが、その症状の出現パターンは必ずしもランダムでなく、一定の傾向が見られる。昨年度の臨床症状発現パターンと性別、年齢の関連解析をさらに進め、本年度は臨床症状、発症年齢、性別にHLA-B51を加えた比較的単純な臨床情報による亜群分類を試みた。
2003～14年の厚労省B病臨床調査個人票新規データを用い、平均罹病期間１年で、ほとんど治療介入を受けてない患者2,111例を対象に年齢、性別、HLAなどの患者背景およびB病各症状を因子として投入し、数量化Ⅲ類法により解析した。その結果、A群：男性、HLA-B51陽性、眼症状、中枢神経病変、B群：発症年齢(30歳未満)、女性、HLA-B51陰性、外陰部潰瘍、C群：皮膚症状(+)、関節炎(+)の3群が抽出された。
次に、罹病期間、治療もさまざまな自験例コホート707例を対象に、臨床症状を因子として、ユークリッド平方距離を用いたWard法による階層的クラスター解析を行った。その結果、I群:主症状主体、 II群:腸管症状と血管症状を有する、III群:神経症状を有する、IV群: 眼症状主体の４群に分類された。患者背景、解析方法が異なるが、厚労省個人票解析のA群は自験例コホートのIIIおよびIV群群と、B群はII群、C群はI群に対応するものと推測された。
以上の成績はB病患者が臨床像によりいくつかの亜群に分類されるという仮説を支持している。また、本研究で得られた亜群を想定すると、女性および腸管病変の増加、眼症状およびHLA-B51陽性者の減少に特徴けられる近年の日本における疫学的変遷を亜群比率の変化としてとらえることができ、その知見は病像の人種差の説明にも応用できる可能性が高い。今後、各亜群特異的な遺伝素因、環境因子を同定し、これらを踏まえたprecision medicine の礎としたい。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

昨年度、2003～14年の厚労省B病臨床調査個人票新規申請データよりIRT-ICBD国際分類基準を満たす6627例（男2651例、女3976例、年齢39才[IQR 31-50才]、罹病期間1年[0-4年]）を対象に年齢と症状発現パターンの関連解析を行い、①眼病変は若年で男性優位だが、加齢につれ男女差が消失すること、②皮膚症状、女性の陰部潰瘍、男性の精巣上体炎は性成熟期に高頻度になること、③関節炎、血管病変、腸管病変、神経病変などの副症状は加齢とともに頻度が増加することを明らかにした。加齢に伴う遺伝素因と環境因子の寄与度の変化が症状の発現に関与すしうるという仮説の妥当性が支持された。
今年度は同じデータベースより2,111例を抽出し、年齢、性別、HLAなどの患者背景、口腔内アフタ性潰瘍、陰部潰瘍、皮膚症状、眼症状、関節炎、神経症状、腸管症状、血管症状を項目として、数量化Ⅲ類解析により解析した結果、A群：男性、HLA-B51陽性、眼症状、中枢神経病変、B群：発症年齢(30歳未満)、女性、HLA-B51陰性、外陰部潰瘍、C群：皮膚症状(+)、関節炎(+)の3群が抽出された。
また、自験例コホート、707例をユークリッド平方距離を用いたWard法による階層的クラスター解析を行った結果、I群:主症状主体、 II群:腸管症状と血管症状を有する、III群:神経症状を有する、IV群: 眼症状主体の４群に分類された。各群の性別、HLA-B51頻度などの背景因子の解析結果と合わせ、自験例コホートのI群は厚労省個人票解析のC群に、II群はB群に、IIIおよびIV群はA群対応するものと想定される。

今後の研究の推進方策

これまで、発症間もなく、治療介入がほとんどない厚労省臨床調査個人票新規症例と、実臨床の中でさまざまな罹病期間で、いろいろな治療加入が入った自験例のコホートの二つの性格の異なる患者群を対象に異なる方法で解析し、両群でほぼ矛盾ない臨床亜群が同定された。現在、解析方法をクロスさせて、その確認作業を行っている。
次のステップとして、各臨床亜群における遺伝素因の解析に向け、関係施設の倫理員会申請承認などの準備作業が現在進行中である。遺伝子解析自体は別予算のプロジェトでの試行を予定している。臨床亜群形成に関わる因子を同定できれば、最終目標とする precision medicineへの応用に一歩近づくと思われる。
また、国内の大規模レジストリーの設立とともに、最もB病患者の多いトルコとの国際共同研究の計画も進行中で、長年の課題であったB病臨床像の人種差についても、臨床的亜群と関連遺伝素因を解析していくとこで、一定の回答が得られるものと期待される。

次年度使用額が生じた理由

本来の2019年請求額に、前年度繰金164,994円が加わるが、研究の進行に伴い、国際共同研究の準備を進めており、その会議を行う計画もあり、旅費等に計上する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] The ocular involvement did not accompany with the genital ulcer or the gastrointestinal symptoms at the early stage of Behcet's disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Suwa A, Horita N, Ishido T, Takeuchi M, Kawagoe T, Shibuya E, Yamane T, Hayashi T, Meguro A, Ishido M, Minegishi K, Yoshimi R, Kirino Y, Kato S, Arimoto J, Fukumoto T, Ishigatsubo Y, Kurosawa M, Kaneko T, Takeno M, Mizuki N.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 29 ページ: 357-362
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1457424
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical features of early-stage possible Behcet's disease patients with a variant-type major organ involvement in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Horita N, Takeuchi M, Ishido T, Mizuki Y, Mizuki R, Kawagoe T, Shibuya E, Yuta K, Yamane T, Hayashi T, Meguro A, Ishido M, Minegishi K, Yoshimi R, Kirino Y, Kato S, Arimoto J, Fukumoto T, Ishigatsubo Y, Kurosawa M, Takeno M, Kaneko T, Mizuki N
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 30 ページ: in press
  • DOI: 10.1080/14397595.2018.1494501
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] ベーチェット病. 膠原病診療 update -診断・治療の最新知見 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岳野光洋
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 77 ページ: 558-565
• [雑誌論文] 突然出現した左頸部の拍動性腫瘤 診断力を上げる！症例問題集 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岳野光洋、桑名正隆
  • 雑誌名: 内科 臨床雑誌 巻: 123 ページ: 827-828
• [雑誌論文] 2018改訂ベーチェット症候群の診療に関するEULAR推奨(話題) (2019)
  • 著者名/発表者名: 岳野光洋
  • 雑誌名: リウマチ科 巻: 61 ページ: in press
• [雑誌論文] GWAS-identified CCR1 and IL10 loci contribute to M1 macrophage-predominant inflammation in Behcet's disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakano H, Kirino Y, Takeno M, Higashitani K, Nagai H, Yoshimi R, Yamaguchi Y, Kato I, Aoki I, Nakajima H
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 20 ページ: 124
  • DOI: 10.1186/s13075-018-1613-0.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 血管型ベーチェット病 血管型ベーチェット病 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岳野光洋
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 増刊 ページ: 413-417
• [雑誌論文] 日本人のベーチェット病の疫学：疫学から病因へ (2018)
  • 著者名/発表者名: 岳野光洋
  • 雑誌名: リウマチ科 巻: 60 ページ: 332-339
• [雑誌論文] Behcet'病の免疫病態-自己炎症とMHC-I-opathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: 岳野光洋
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 267 ページ: 728-733
• [学会発表] Improvements and Correlations in Oral Ulcers, Disease Activity, and Quality of Life in Behcet’s Syndrome: A Phase III Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study (RELIEF) (2019)
  • 著者名/発表者名: Hatemi G, Mahr A, Takeno M, Kim DY, Melikoglu M, Cheng S, McCue S, Paris M, Chen M, Yazici Y.
  • 学会等名: American Academy of Dermatology Annual Meeting AAD （Wahsihngon DC）
  • 国際学会
• [学会発表] ベーチェット病患者のサブグループ化と個別改良に向けての展望. (2018)
  • 著者名/発表者名: 副島裕太郎、桐野洋平、岳野光洋 他
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 性別、発症年齢とベーチェット病の臨床像：臨床調査個人票を用いた解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 岳野光洋、堀田信之、桐野洋平
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] インフリキシマブ投与中に正常な妊娠と分娩を遂行できた難治性ベーチェット病の一例. (2018)
  • 著者名/発表者名: 由井智子、岳野光洋、大内望、堀純子
  • 学会等名: 第122回日本眼科学会総会
• [学会発表] ベーチェット病の診断と治療. (Meet the Expert 18) (2018)
  • 著者名/発表者名: 岳野光洋
  • 学会等名: 第62回日本リウマチ学会
  • 招待講演
• [学会発表] ベーチェット病のトータルマネーメント 特殊病型の治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岳野光洋
  • 学会等名: フォーサム（第55回日本眼感染症学会 第52回日本眼炎症学会 第61回日本コンタクトレンズ学会総会 第7回日本涙道・涙液学会総会）
  • 招待講演
• [学会発表] 血管型ベーチェット病 エビデンスに基づいた診療ガイドライン（ランチョンセミナー） (2018)
  • 著者名/発表者名: 岳野光洋
  • 学会等名: 第2回日本ベーチェット病学会
  • 招待講演
• [学会発表] Apremilast for Beh&cet’s Syndrome: Results from a Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study in a Japanese Subgroup. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeno M , Tanaka Y, Knon H, Sugii M, Kishimoto M, Chen S, McCue S, Paris M, Dobasshi H.
  • 学会等名: 2018 ACR/ARHP Annual Meeting (Chicago）
  • 国際学会
• [学会発表] Efficacy of Apremilast for Oral Ulcers Associated with Active Behcet’s Syndrome in a Phase III Study: A Prespecified Analysis By Baseline Patient Demographics and Disease Characteristics. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hatemi G, Mahr A, Takeno M, Kim DY, Melikoglu M, Cheng S, McCue S, Paris M, Chen M, Yazici Y.
  • 学会等名: 2018 ACR/ARHP Annual Meeting (Chicago),
  • 国際学会
• [学会発表] Subgroup classification of Behcet’s disease using clinical information: analysis of a clinical database of patients receiving financial aid for treatment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa M, Takeno M, Kirino Y, Soejima N, Mizuki N:
  • 学会等名: 18th International Conference on Behcet’s Disease (Rotterdam, Netherland)
  • 国際学会
• [学会発表] Clustering analysis of Japanese Behcet’s disease identifies intestinal type as distinct cluster. (2018)
  • 著者名/発表者名: Soejima N, Kirino Y, Takeno M, Yoshimi R, Kurosawa M, Takeuchi M, Megro A, Mizuki N, Nakajima H.
  • 学会等名: 18th International Conference on Behcet’s Disease (Rotterdam, Netherland)
  • 国際学会
• [学会発表] nfluence of sex and age on clinical manifestations of Behcet’s disease: data of 6627 patients from Japanses nationwide survey database. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeno M, Ishido T, Horita N, Kirino Y, Kurosawa M, Mizuki N.
  • 学会等名: 18th International Conference on Behcet’s Disease (Rotterdam, Netherland)
  • 国際学会
• [学会発表] Apremilast for oral ulcers in Behcet’s Syndrome: a phase III randomized, double blind,placebo-controlled study (RELIEF) (2018)
  • 著者名/発表者名: Hatemi G, Mahr A, Takeno M , Kim DY, Melikoglu M, Cheng S, McCue S, Paris M, Chen M, Yazici Y.
  • 学会等名: 18th International Conference on Behcet’s Disease (Rotterdam, Netherland)
  • 国際学会
• [学会発表] Apremilast for Behcet’s Syndrome: Results from a Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study in a Japanese Subgroup. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kono H, Dobasshi H, Tanaka Y, Sugii M, Kishimoto M, Chen S, McCue S, Paris M, Takeno M.
  • 学会等名: 18th International Conference on Behcet’s Disease (Rotterdam, Netherland)
  • 国際学会
• [学会発表] Apremilast for Behcet’s Syndrome: A Phase III Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study (RELIEF). (2018)
  • 著者名/発表者名: Hatemi G, Mahr A, Takeno M, Kim DY, Melikoglu M, Cheng S, McCue S, Paris M, Yazici Y:
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2018 (Amsterdam, Netherlands)
  • 国際学会
• [学会発表] Apremilast for Behcet’s Syndrome: A Phase III Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hatemi G, Mahr A, Takeno M, Kim DY, Melikoglu M, Cheng S, McCue S, Paris M, Yazici Y
  • 学会等名: American Academy of Dermatology Annual Meeting AAD 2018 (San Diego, CA)
  • 国際学会
• [図書] イヤーノートTopics 2018-2019 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岳野光洋 他 岡庭豊編
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: メディックメディア
  • ISBN: ISBN-10: 4896326768
• [図書] 病気がみえる vol.6 免疫・膠原病・感染症（第2版 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岳野光洋 他
  • 総ページ数: ４
  • 出版者: メディックメディア
  • ISBN: ISBN-10: 4896327209
• [図書] 先端医学社 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岳野光洋、桐野洋平、桑名正隆 他 鈴木康夫編
  • 総ページ数: 25
  • 出版者: 腸管ベーチェット病のすべてがわかる- 診療ハンドブック
  • ISBN: ISBN-10: 486550351X
• [備考] ベーチェット病 血管炎症候群の診療ガイドライン（2017年改訂版）礒部光章 編
  • URL: http://www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2017_isobe_h.pdf