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2018 年度 実施状況報告書

新規炎症性サイトカインIL-26の産生誘導機構の解明と自己免疫疾患の治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 17K10008
研究機関順天堂大学

研究代表者

波多野 良  順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (30638789)

研究分担者 岩田 哲史  順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (00396871)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードIL-26 / 炎症性サイトカイン / 中和抗体 / 慢性GVHD / 乾癬 / 自己免疫疾患 / CD26共刺激
研究実績の概要

IL-26は近年、自己免疫疾患や感染症への関与が報告されている新規炎症性サイトカインだが、齧歯類で欠損している遺伝子なため、疾患モデルを用いた炎症病態における産生細胞や標的細胞、機能について未解明な点が非常に多い。昨年度の本研究課題において、IL-26分子標的療法を確立するための抗ヒトIL-26中和モノクローナル抗体(mAb)や、各種疾患におけるIL-26の発現レベルを診断するための解析用mAbの作製に成功した。
今年度は、重度の免疫不全マウスにヒト臍帯血単核球を移植する異種慢性移植片対宿主病(GVHD)モデルにおいて、樹立したIL-26中和mAbが提供者の造血細胞の生着を阻害することなく、体重減少を顕著に軽減させ、生存日数を延長させることを明らかにした。病理学的な解析からIL-26中和mAbの投与により特に肺と皮膚においてコラーゲン堆積量が減少するとともに、炎症性細胞浸潤も抑制されていることを示した。さらに、ヒトIL-26トランスジェニック(hIL26Tg)マウスを提供者としたマウス-マウス間の同種GVHDモデルにおいても、コントロールマウスと比較してhIL26Tgマウスを提供者とした場合の方が、重度の体重減少が見られ、生存日数も短い結果が得られている。これらの結果から、IL-26はGVHDの病態悪化に関わる重要な因子であることが強く示唆される。
今後、IL-26によって多臓器線維化および炎症性細胞浸潤が亢進される分子メカニズムの詳細を明らかにする。また、炎症性腸疾患や関節リウマチなどIL-26の病態への関与が考えられる様々な疾患モデルを用いて、IL-26の新たな機能の解析、ならびにIL-26中和mAbの治療効果の前臨床データを取得し、慢性炎症疾患に対するIL-26分子標的療法の確立を目指す。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

IL-26は近年、産生細胞や作用する標的細胞、機能について次々と新たな報告がされ、着目されている新規炎症性サイトカインだが、齧歯類で欠損している遺伝子なため、ヒト検体を用いた解析が主であり、また、発現解析用抗体等も市販の抗体が充実していない状況にある。そこでまず、昨年度はこれまでの申請者のmAb開発経験を活かし、治療を目的としたIL-26中和mAb、診断を目的としたIL-26の発現解析用mAbの樹立に成功した。ヒトIL-26トランスジェニック(hIL26Tg)マウスを用いて、イミキモド誘導性乾癬モデルをおいて、IL-26が血管内皮細胞に直接作用し、血管新生及び炎症性細胞浸潤を顕著に亢進することを初めて明らかにした。樹立したIL-26中和mAbは、hIL26Tgマウスのイミキモド誘導性乾癬様症状の悪化を顕著に抑制し、著明な治療効果が認められた。
今年度はヒト臍帯血単核球を用いた異種慢性GVHDモデルにおいてIL-26中和mAbの治療効果のデータを取得するとともに、hIL26Tgマウスを用いたマウス-マウス間の同種GVHDモデルにおいてもIL-26がGVHDの病態悪化に強く関わることを明らかにした。
現在、IL-26によって多臓器線維化および炎症性細胞浸潤が亢進される分子メカニズムの詳細な解明を試みており、また、乾癬、GVHD以外にも炎症性腸疾患モデルにおけるIL-26分子標的療法の有効性評価についても解析を進めている。

今後の研究の推進方策

昨年度に引き続き、慢性GVHDの病態悪化、特に多臓器線維化と炎症性細胞浸潤をIL-26が亢進する分子メカニズムの詳細な解明と、炎症性腸疾患や関節リウマチなどの疾患モデルにおけるIL-26分子標的療法の有効性評価を行う。さらに、CD26共刺激によるIL-26産生誘導メカニズムの解明と、IL-26産生T細胞への分化誘導因子及びIL-26産生T細胞の特性解析を行い、IL-26産生T細胞サブセットを同定する特異的な細胞表面マーカーや転写因子を明らかにする。
これらの研究により、様々な難治性慢性炎症疾患の病態にIL-26がいかに関与しているかを明らかにすることができ、IL-26やその産生誘導因子、下流シグナルといった新規治療標的の開発につなげることを目指す。

次年度使用額が生じた理由

IL-26の機能解析の研究を進めた結果、IL-26の受容体としてこれまでに報告されているIL-20RA/IL-10RB以外にも受容体が存在する可能性を強く示唆するデータが得られている。現在、この新たな受容体を同定するための研究を進めている段階であり、次年度に質量分析を用いて新規受容体の同定を行う予定である。

  • 研究成果

    (14件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 3件、 査読あり 4件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 1件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Biological effects of IL-26 on T cell-mediated skin inflammation, including psoriasis.2019

    • 著者名/発表者名
      Itoh T, Hatano R, Komiya E, Otsuka H, Narita Y, Aune TM, Dang NH, Matsuoka S, Naito H, Tominaga M, Takamori K, Morimoto C, Ohnuma K.
    • 雑誌名

      J Invest Dermatol

      巻: 139 ページ: 878-889

    • DOI

      10.1016/j.jid.2018.09.037.

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Rheumatic diseases associated with immune checkpoint inhibitors in cancer immunotherapy.2019

    • 著者名/発表者名
      Ohnuma K, Hatano R, Dang NH, Morimoto C.
    • 雑誌名

      Mod Rheumatol

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1080/14397595.2018.1532559.

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Targeting CD26 suppresses proliferation of malignant mesothelioma cell via downmodulation of ubiquitin-specific protease 22.2018

    • 著者名/発表者名
      Okamoto T, Yamazaki H, Hatano R, Yamada T, Kaneko Y, Xu CW, Dang NH, Ohnuma K, Morimoto C.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun

      巻: 504 ページ: 491-498

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.08.193.

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] 抗CD26抗体(anti-CD26 monoclonal antibody).2018

    • 著者名/発表者名
      大沼圭、波多野良、森本幾夫.
    • 雑誌名

      腫瘍内科

      巻: 22 ページ: 190-197

    • 査読あり
  • [学会発表] 加齢皮膚で誘発される機械的かゆみ調節機構の解明.2019

    • 著者名/発表者名
      古宮栄利子、冨永光俊、波多野良、伊藤匠、大塚春奈、本田耕太郎、外山扇雅、鎌田弥生、大沼圭、森本幾夫、高森建二.
    • 学会等名
      第15回加齢皮膚医学研究会、くまもと森都心プラザ(熊本県熊本市)
  • [学会発表] 機械的かゆみの調節メカニズムの解明.2018

    • 著者名/発表者名
      古宮栄利子、波多野良、大塚春奈、伊藤匠、松田浩則、須賀康、大沼圭、冨永光俊、森本幾夫、高森建二.
    • 学会等名
      第82回日本皮膚科学会東京支部、ザ・プリンスパークタワー東京(東京都港区)
  • [学会発表] Interleukin-26-targeted therapy for the control of chronic GVHD.2018

    • 著者名/発表者名
      Ryo Hatano, Haruna Otsuka, Eriko Komiya, Takumi Itoh, Noriaki Iwao, Taketo Yamada, Chikao Morimoto, Kei Ohnuma.
    • 学会等名
      第80回日本血液学会、大阪国際会議場(大阪府大阪市)
  • [学会発表] CD26/DPPIVはエンドモルフィンによる機械的かゆみを制御する.2018

    • 著者名/発表者名
      古宮栄利子、波多野良、伊藤匠、松田浩則、大沼圭、森本幾夫、冨永光俊、高森建二.
    • 学会等名
      第28回国際痒みシンポジウム、経団連会館カンファレンス(東京都千代田区)
    • 招待講演
  • [学会発表] CD26分子はDPPIV酵素活性によって乾癬のかゆみを調節する.2018

    • 著者名/発表者名
      古宮栄利子、波多野良、大塚春奈、伊藤匠、大沼圭、森本幾夫、冨永光俊、高森建二.
    • 学会等名
      第33回日本乾癬学会、松山全日空ホテル(愛媛県松山市)
  • [学会発表] 乾癬における新規炎症性サイトカインIL-26の役割と分子標的療法の開発.2018

    • 著者名/発表者名
      伊藤匠、波多野良、古宮栄利子、大塚春奈、冨永光俊、高森建二、森本幾夫、大沼圭.
    • 学会等名
      第33回日本乾癬学会、松山全日空ホテル(愛媛県松山市)
  • [学会発表] 難治性自己免疫疾患における新規炎症性サイトカインIL-26の役割と分子標的療法の開発.2018

    • 著者名/発表者名
      伊藤匠、波多野良、岩田哲史、大沼圭、森本幾夫.
    • 学会等名
      第62回日本リウマチ学会、東京国際フォーラム(東京都千代田区)
  • [学会発表] 全身性エリテマトーデスのステロイド減量困難例におけるCD26陰性T細胞サブセットの増加について.2018

    • 著者名/発表者名
      波多野良、大沼圭、石井智徳、伊藤匠、岩田哲史、奥村康、関川巖、森本幾夫.
    • 学会等名
      第62回日本リウマチ学会、東京国際フォーラム(東京都千代田区)
  • [備考] 順天堂大学大学院医学研究科 免疫病・がん先端治療学講座ホームページ

    • URL

      https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/immunity_cancer/

  • [産業財産権] 免疫チェックポイント阻害剤.2019

    • 発明者名
      大沼圭、森本幾夫、波多野良.
    • 権利者名
      学校法人順天堂
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2019-004480

URL: 

公開日: 2019-12-27  

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