| 研究課題/領域番号 |
17K10008
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
波多野 良 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (30638789)
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| 研究分担者 |
岩田 哲史 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (00396871)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | IL-26 / 炎症性サイトカイン / 中和抗体 / 慢性GVHD / 乾癬 / 自己免疫疾患 / CD26共刺激 |
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| 研究実績の概要 |
IL-26は近年、自己免疫疾患や感染症への関与が報告されている新規炎症性サイトカインだが、齧歯類で欠損している遺伝子なため、疾患モデルを用いた炎症病態における産生細胞や標的細胞、機能について未解明な点が非常に多い。昨年度の本研究課題において、IL-26分子標的療法を確立するための抗ヒトIL-26中和モノクローナル抗体(mAb)や、各種疾患におけるIL-26の発現レベルを診断するための解析用mAbの作製に成功した。
今年度は、重度の免疫不全マウスにヒト臍帯血単核球を移植する異種慢性移植片対宿主病(GVHD)モデルにおいて、樹立したIL-26中和mAbが提供者の造血細胞の生着を阻害することなく、体重減少を顕著に軽減させ、生存日数を延長させることを明らかにした。病理学的な解析からIL-26中和mAbの投与により特に肺と皮膚においてコラーゲン堆積量が減少するとともに、炎症性細胞浸潤も抑制されていることを示した。さらに、ヒトIL-26トランスジェニック(hIL26Tg)マウスを提供者としたマウス-マウス間の同種GVHDモデルにおいても、コントロールマウスと比較してhIL26Tgマウスを提供者とした場合の方が、重度の体重減少が見られ、生存日数も短い結果が得られている。これらの結果から、IL-26はGVHDの病態悪化に関わる重要な因子であることが強く示唆される。
今後、IL-26によって多臓器線維化および炎症性細胞浸潤が亢進される分子メカニズムの詳細を明らかにする。また、炎症性腸疾患や関節リウマチなどIL-26の病態への関与が考えられる様々な疾患モデルを用いて、IL-26の新たな機能の解析、ならびにIL-26中和mAbの治療効果の前臨床データを取得し、慢性炎症疾患に対するIL-26分子標的療法の確立を目指す。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
IL-26は近年、産生細胞や作用する標的細胞、機能について次々と新たな報告がされ、着目されている新規炎症性サイトカインだが、齧歯類で欠損している遺伝子なため、ヒト検体を用いた解析が主であり、また、発現解析用抗体等も市販の抗体が充実していない状況にある。そこでまず、昨年度はこれまでの申請者のmAb開発経験を活かし、治療を目的としたIL-26中和mAb、診断を目的としたIL-26の発現解析用mAbの樹立に成功した。ヒトIL-26トランスジェニック(hIL26Tg)マウスを用いて、イミキモド誘導性乾癬モデルをおいて、IL-26が血管内皮細胞に直接作用し、血管新生及び炎症性細胞浸潤を顕著に亢進することを初めて明らかにした。樹立したIL-26中和mAbは、hIL26Tgマウスのイミキモド誘導性乾癬様症状の悪化を顕著に抑制し、著明な治療効果が認められた。
今年度はヒト臍帯血単核球を用いた異種慢性GVHDモデルにおいてIL-26中和mAbの治療効果のデータを取得するとともに、hIL26Tgマウスを用いたマウス-マウス間の同種GVHDモデルにおいてもIL-26がGVHDの病態悪化に強く関わることを明らかにした。
現在、IL-26によって多臓器線維化および炎症性細胞浸潤が亢進される分子メカニズムの詳細な解明を試みており、また、乾癬、GVHD以外にも炎症性腸疾患モデルにおけるIL-26分子標的療法の有効性評価についても解析を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
昨年度に引き続き、慢性GVHDの病態悪化、特に多臓器線維化と炎症性細胞浸潤をIL-26が亢進する分子メカニズムの詳細な解明と、炎症性腸疾患や関節リウマチなどの疾患モデルにおけるIL-26分子標的療法の有効性評価を行う。さらに、CD26共刺激によるIL-26産生誘導メカニズムの解明と、IL-26産生T細胞への分化誘導因子及びIL-26産生T細胞の特性解析を行い、IL-26産生T細胞サブセットを同定する特異的な細胞表面マーカーや転写因子を明らかにする。
これらの研究により、様々な難治性慢性炎症疾患の病態にIL-26がいかに関与しているかを明らかにすることができ、IL-26やその産生誘導因子、下流シグナルといった新規治療標的の開発につなげることを目指す。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
IL-26の機能解析の研究を進めた結果、IL-26の受容体としてこれまでに報告されているIL-20RA/IL-10RB以外にも受容体が存在する可能性を強く示唆するデータが得られている。現在、この新たな受容体を同定するための研究を進めている段階であり、次年度に質量分析を用いて新規受容体の同定を行う予定である。
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