全身性エリテマトーデスにおけるヘルパーT細胞ダイナミズムの解明と新規治療への応用

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10010
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 中山田 真吾 産業医科大学, 医学部, 講師 (60389426)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 濾胞性ヘルパーT細胞 / 全身性エリテマトーデス / エピジェネティクス

研究実績の概要

平成29年度は、SLE患者143名の末梢血免疫フェノタイピングにより、T細胞フェノタイプの差異による3群の免疫学的亜集団の存在を明らかにし、このなかで濾胞性ヘルパーT (Tfh)細胞がドミナントに活性化する群が既存の免疫抑制療法に抵抗性であることを見出した。本年度は、それらの病的細胞の誘導機構とSLE患者末梢血T細胞の活性化との関連を検討した。その結果、SLE患者末梢血では、Tfh細胞のなかでもCD4＋CXCR5＋CXCR3＋活性化Tfh/Th1様細胞が増加し、in vitroの実験では、IL-12刺激で誘導されるSTAT1とSTAT4がBCL6とTBX21遺伝子座へ直接結合することで同遺伝子座における抑制型ヒストンマーカーH3K4me27を抑制してTfh/Th1様細胞が誘導されることを報告した。さらに、SLE患者では血清IL-12レベルおよびメモリーT細胞上のIL-12受容体の発現が増加し、リン酸化STAT1、リン酸化STAT4およびT-betの発現は非Tfh/Th1様細胞より活性化Tfh/Th1様細胞で有意に高かった。これらの結果は、SLE患者におけるTfh/Th1様細胞の分化・活性化に関与する潜在的なメカニズムを明らかにするとともに、Tfh/Th1様細胞がSLEに対する新たな治療標的となる可能性を示唆した。最終年度は、病的Tfh細胞の分化・活性化を誘導する分子標的薬を用いたヘルパーT細胞の形質転換による免疫異常の是正の可能性を探索したい。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画の通り、順調に進行している。

今後の研究の推進方策

最終年度は、病的Tfh細胞の分化・活性化を誘導する分子標的薬を用いたヘルパーT細胞の形質転換による免疫異常の是正の可能性を探索したい。

研究成果

• [雑誌論文] Expansion of T follicular helper-T helper 1 like cells through epigenetic regulation by signal transducer and activator of transcription factors (2018)
  • 著者名/発表者名: Ma X, Nakayamada S, Kubo S, Sakata K, Yamagata K, Miyazaki Y, Yoshikawa M, Kitanaga Y, Zhang M, Tanaka Y.
  • 雑誌名: Annals of Rheumatic Diseases 巻: 88 ページ: 1354-1361
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-212652
  • 査読あり