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Subtilase Cytotoxin (以下SubAB)は腸管出血性大腸菌（Enterohemorrhagic Escherichia coli ; EHEC）O113:H21株から新規の毒素として2004年に同定された。SubABは宿主の小胞体シャペロン蛋白質BiPを切断することで小胞体ストレス誘導性の細胞毒性を示す。本邦でもEHEC感染症の重症患者からSubAB遺伝子を有する菌株が散発的に同定されており、新たな病原因子として重要視されている。
我々は以前、SubABがマクロファージにおけるLPS誘導性の一酸化窒素(NO)の産生を抑制することを報告した。本研究では、SubABが宿主自然免疫を抑制し、EHECの定着を亢進する病原因子であると仮定し、自然免疫抑制を介したSubABの病原性発現機構を明らかにすることを目的とした。2017年度は、SubAB産生O113 株(WT)とSubAB欠損変異株(KO)をマウスマクロファージ細胞株に感染させ、IL-1betaの産生およびその成熟化に必須であるインフラマソームの活性化をSubABが抑制することを見出した。2018年度は、Citrobacter rodentium(C. rodentium)を用いてEHEC感染病態におけるSubABの機能解析に有用な動物モデルを樹立した。本年度は、分子機序をより詳細に解析し、細胞実験では、SubABがマクロファージにおけるインフラマソーム複合体の形成を阻害することを明らかにした。また、SubAB産生C. rodentium（SubAB産生株）を感染させたマウスはコントロール群と比べて、腸管のIL-1betaおよびIL-18の産生が低下していることが明らかとなった。また、SubAB産生菌感染グループのマウスでは腸管でのcaspase1の活性化が阻害されていることが明らかとなった。
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