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コレステロール合成経路酵素欠損による先天代謝異常症では多発奇形に種々の先天性皮膚・毛髪異常を伴うものがある。しかし、コレステロール合成経路酵素の欠損症は未だ大部分の酵素でヒトでの報告がない。研究代表者は毛根炎を伴う先天性無毛症と多発奇形を呈した兄弟例のエクソーム解析からコレステロール合成経路酵素をコードする新規候補遺伝子を同定した。本研究では新規候補遺伝子が無毛症を伴う先天奇形症候群を引き起こす遺伝学的・機能的証明を試み、病態解明に加えて病因特異的治療の提案を目指した。
この遺伝子（LSS）では研究代表者が見出した無毛症のほか、先天性白内障の報告があった。これらの表現型を再現するためにモデルマウスを用い。全身ノックアウトマウスは胎生致死のため、皮膚特異的、タモキシフェン誘導性皮膚特異的、眼球レンズ特異的の３種類のコンディショナルノックアウトマウスを作成したところ、それぞれ、皮膚バリア機能障害による脱水のため新生児期死亡、一過性脱毛、白内障を呈した。いずれも患者の表現型と合致していた。さらにタモキシフェン誘導による皮膚特異的ノックアウトマウスに病因特異的治療を試みた。一部治療で改善傾向を示した個体があったが再現性を確認できなかった。
最終年度ではモデルマウス由来細胞による病態解明の試みとして、関連パスウェイのシグナル伝達を解析した。タモキシフェン誘導による皮膚特異的ノックアウトマウスからマウス胎児線維芽細胞を樹立後に遺伝子欠損誘導後、前年度はSonic Hedgehogパスウェイの分子の発現誘導を観察したところを最終年度ではWntパスウェイ分子の発現変化を観察したが、遺伝子欠損マウス胎児線維芽細胞と野生型において、どちらのパスウェイでも下流分子の発現に有意な差異は認めなかった。
最終年度にこれらの成果を責任著者として総括しPLoS Geneticsに投稿し受理、出版された。
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