ガングリオシドーシスの中枢神経系における炎症のメカニズムの解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10057
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 山中 正二 横浜市立大学, 附属病院, 准教授 (80264604)
• 研究分担者: 山口 章 横浜市立大学, 医学研究科, 客員講師 (20381585)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: ライソゾーム蓄積病 / GM2ガングリオシドーシス / TLR4 / サンドホフ病 / 炎症反応

研究実績の概要

各遺伝子型（Hexb-/-,野生型）のマウスの数を増やし、薬剤投与の実験を行う予定であったが、コロナウイルス蔓延のために研究の続行は困難と判断し、研究を終了としたが、研究の概要について以下に記す。
我々は遺伝性疾患であるライソゾーム病のSandhoff病マウスの病態生理、特にToll様受容体（TLR）を介した炎症機序を解明し、アンタゴニストを投与することによる治療法への応用を目的に研究を開始した。酵素欠損ゆえに分解できない蓄積物（GM2,GA2）が細胞内に蓄積し、組織ではアポトーシスが起きているが、その結果、細胞外に放出されるGM2,GA2などがTLRを介して炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-1β）を放出していることが示唆された。これらの仮説はGA2よりもGMをアストロサイトに投与することにより著明であったが、TNF-α、IL-1βのmRNAが増加し、MAPKカスケードを介することにより、TLR-2,４のmRNAが増加することが観察されることより可能性が強く示唆された。
以上の実験はin vitroでのデータであるが、仮説を証明するためにTLR-4のアンタゴニストであるTAK-242投与を試みたが、コロナウイルス蔓延のために研究の続行は困難と判断し、研究を終了とした。

研究成果

• [雑誌論文] Establishment of PDX-derived salivary adenoid cystic carcinoma cell lines using organoid culture method (2021)
  • 著者名/発表者名: Takada K, Aizawa Y, Sano D, Okuda R, Sekine K, Ueno Y, Yamanaka S, Aoyama J, Sato K, Kuwahara T, Hatano T, Takahashi H, Arai Y, Nishimura G, Taniguchi H, Oridate
  • 雑誌名: N.Int J Cancer. 巻: 148 ページ: 193-202
  • DOI: 10.1002/ijc.33315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Actinomycotic osteomyelitis with proliferative periostitis arising in the mandibular ramus: an unusual case with spontaneous bone regeneration after coronoidectomy (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwai T, Ohashi N, Sugiyama S, Kitajima H, Hirota M, Yamanaka S, Mitsudo K.
  • 雑誌名: Oral Radiol. 巻: 37 ページ: 137-145
  • DOI: 10.1007/s11282-020-00462-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] IDH-Mutant Astrocytoma With Chromosome 19q13 Deletion Manifesting as an Oligodendroglioma-Like Morphology. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyake Y, Fujii K, Nakamaura T, Ikegaya N, Matsushita Y, Gobayashi Y, Iwashita H, Udaka N, Kumagai J, Murata H, Takemoto Y, Yamanaka S, Ichimura K, Tateishi K, Yamamoto T.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol. 巻: 80 ページ: 247-253
  • DOI: 10.1093/jnen/nlaa161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative multiparametric magnetic resonance imaging can aid non-alcoholic steatohepatitis diagnosis in a Japanese cohort. (2021)
  • 著者名/発表者名: Imajo K, Tetlow L, Dennis A, Shumbayawonda E, Mouchti S, Kendall TJ, Fryer E, Yamanaka S, Honda Y, Kessoku T, Ogawa Y, Yoneda M, Saito S, Kelly C, Kelly MD, Banerjee R, Nakajima A.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 27 ページ: 609-623
  • DOI: 10.3748/wjg.v27.i7.609.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenic UBA1 variants associated with VEXAS syndrome in Japanese patients with relapsing polychondritis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida N, Kunishita Y, Uchiyama Y, Kirino Y, Enaka M, Yamaguchi Y, Taguri M, Yamanaka S, Takase-Minegishi K, Yoshimi R, Fujii S, Nakajima H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2021-220089
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Yuzu (Citrus junos) Seed Limonoids and Spermine on Intestinal Microbiota and Hypothalamic Tissue in the Sandhoff Disease Mouse Model. (2021)
  • 著者名/発表者名: Minamisawa M, Suzumura T, Bose S, Taniai T, Kawai G, Suzuki K, Yamaguchi A, Yamanaka S.
  • 雑誌名: Med Sci (Basel). 巻: 9 ページ: 17
  • DOI: 10.3390/medsci9010017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Hyperactive RelA/p65-Hexokinase 2 Signaling Axis Drives Primary Central Nervous System Lymphoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Tateishi K, Miyake Y, Kawazu M, Fujii Y, Ryo A, Yamanaka S, Mano H, Cahill DP, Wakimoto H, Chi AS, Batchelor TT, Nagane M, Ichimura K, Yamamoto T et.el.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 80 ページ: 5330-5340
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2425
  • 査読あり
• [雑誌論文] BRAF V600E mutation mediates FDG-methionine uptake mismatch in polymorphous low-grade neuroepithelial tumor of the young (2020)
  • 著者名/発表者名: Tateishi K, Ikegaya N, Udaka N, Sasame J, Hayashi T, Miyake Y, Okabe T, Minamimoto R, Murata H, Utsunomiya D, Yamanaka S, Yamamoto T
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun. 巻: 8 ページ: 139
  • DOI: 10.1186/s40478-020-01023-3.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pembrolizumab-induced secondary sclerosing cholangitis in a non-small cell lung cancer patient (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto S, Watanabe K, Kobayashi N, Irie K, Yamanaka S, Kaneko T.
  • 雑誌名: Respirol Case Rep. 巻: 8 ページ: e00560
  • DOI: 10.1002/rcr2.560
  • 査読あり / オープンアクセス