疾患モデルマウスを用いたSLC19A3欠損症の治療法の確立

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10070
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 若松 延昭 香川大学, 医学部, 客員研究員 (60274198)
• 研究分担者: 野村 紀子 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 研究助手 (00393132) ; 山田 憲一郎 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 遺伝学部, 主任研究員 (30291173) ; 千葉 陽一 香川大学, 医学部, 講師 (30372113)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: SLC19A3 / 疾患モデルマウス / チアミン / 治療

研究実績の概要

SLC19A3遺伝子はチアミントランスポータ2をコードし、SLC19A3欠損症はチアミン代謝機能不全症候群2（THMD2; OMIM 607483）とも呼ばれる常染色体劣性遺伝の神経変性疾患である。我々は本邦の家族性SLC19A3欠損症の患者からE320Q変異を同定し、誌上で報告した。本変異と同じ変異を有するホモ接合型Slc19a3 E314Qノックイン（KI）マウスを作製後、ホモ接合性Slc19a3ノックアウト（KO）マウスは購入して、本研究を行った。両マウスは通常の餌であるCE2（チアミン：1.71mg / 100g食物）で飼育すると半年以上、何の所見も見られなかったが、チアミン量を約1/3にしたチアミン制限餌（チアミン：0.60mg / 100g食餌）で飼育するとKIマウスとKOマウスは、それぞれ30および12日以内に死亡し、血液および脳のチアミン濃度は野生型マウスに比べて著しく低下していた。視床のSMTとVAL領域に急性神経変性とアストログリオーシスが見られた。これらの所見は、ピリチアミン注射とチアミン欠乏食で作製されるチアミン欠乏マウスのいくつかの特徴を有し、THMD2の主な原因がチアミンピロリン酸（TPP）欠損であることを示唆している。次に、高用量チアミン餌の治療効果の解析を行った。チアミン制限餌で飼育後に従来の食餌（CE2）に戻すと、全てのKOマウスが死亡した。一方、チアミン制限餌の後に高チアミン食（チアミン：8.50mg / 100g食物）に変更するとKOマウスの半数以上が生存した。しかし、この生き残ったマウスの餌を高チアミン食からCE2に戻すと、一部のKOマウスは死亡した。これらの結果は、高チアミン食で治療後にチアミンを減少する場合は、再発を防ぐために慎重に行わなければならないことを示している。以上の研究結果はPLoS Oneで発表した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究代表者らが作製したSLC19A3欠損症の疾患モデルマウスを用いて、チアミン欠乏時の脳の病態解明を行い、PLoS Oneに発表した。

今後の研究の推進方策

SLC19A3欠損症の剖検例では、昨年度の本研究成果と同様に脳の神経変性とアストログリオーシスが報告されている。しかし、発症直前と発症直後の病態は不明である。今後、SLC19A3欠損症の疾患モデルマウスを用いて、チアミン制限食にしてからのマウス脳の変化を病理学的あるいは生化学的手法を用いて経時的に解析し、本マウスの初期病態を明らかにする。初期の病態が明らかになれば、次に本モデルマウスを用いて、初期の病態を改善する候補薬の同定を行う。以上、SLC19A3欠損症患者の症状を改善し、後遺症を軽減するチアミン以外の薬の同定を行う。

次年度使用額が生じた理由

１．初年度に研究成果（論文発表）が出た。
２．次年度、大量の脳の病理学的、生化学的解析が必要である。以上より、次年度にさらなる成果を出すために、初年度の研究費の一部を次年度に残した。

研究成果

• [雑誌論文] High-dose thiamine prevents brain lesions and prolongs survival of Slc19a3-deficient mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Yamada K, Fukuhara Y, Tsuji A, Shibata K, Wakamatsu N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12(6) ページ: 1-17
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0180279
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and molecular genetic characterization of two siblings with trisomy 2p24.3-pter and monosomy 5p14.3-pter. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukushi D, Kurosawa K, Suzuki Y, Suzuki K, Yamada K, Watanabe S, Yokochi K, Wakamatsu N.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 173(8) ページ: 2201-2209
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.38313
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of rapamycin, NVP-BEZ235, aspirin, and metformin on PI3K/AKT/mTOR signaling pathway of PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS). (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Enokido Y, Yamada K, Inaba M, Kuwata K, Hanada N, Morishita T, Mizuno S, Wakamatsu N.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8(28) ページ: 45470-45483
  • DOI: 10.18632/oncotarget.17566
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical involvement of ZEB2 in collagen fibrillogenesis: the molecular similarity between Mowat-Wilson syndrome and Ehlers-Danlos syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Teraishi M, Takaishi M, Nakajima K, Ikeda M, Higashi Y, Shimoda S, Asada Y, Hijikata A, Ohara O, Hiraki Y, Mizuno S, Fukada T, Furukawa T, Wakamatsu N, Sano S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 19 ページ: 46565
  • DOI: 10.1038/srep46565
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenotype-genotype correlations of PIGO deficiency with variable phenotypes from infantile lethality to mild learning difficulties. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanigawa J, Mimatsu H, Mizuno S, Okamoto N, Fukushi D, Tominaga K, Kidokoro H, Muramatsu Y, Nishi E, Nakamura S, Motooka D, Nomura N, Hayasaka K, Niihori T, Aoki Y, Nabatame S, Hayakawa M, Natsume J, Ozono K, Kinoshita T, Wakamatsu N, Murakami Y.
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: 38(7) ページ: 805-815
  • DOI: 10.1002/humu.23219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hearing impairment in a female infant with interstitial deletion of 2q24.1q24.3. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono H, Kurosawa K, Wakamatsu N, Masuda S.
  • 雑誌名: Congenit Anom (Kyoto) 巻: 57(4) ページ: 118-121
  • DOI: 10.1111/cga.12207
  • 査読あり
• [学会発表] チアミンとビオチン併用療法を行ったBiotin-responsive Basal Ganglia Diseaseの1例. (2017)
  • 著者名/発表者名: 友松典子、榊原崇文、山田憲一郎、若松延昭、嶋緑倫
  • 学会等名: 第120回日本小児科学会学術集会（東京）
• [学会発表] 高ALP血症を呈するPIGO欠損症における遺伝子型と臨床症状の関係. (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷河純平、村上良子、富永康仁、見松はるか、岡本伸彦、青天目信、若松延昭,、木下タロウ、大薗惠一
  • 学会等名: The 12th Biennial Scientific Meeting of the ALPS Research Society（大阪）
• [学会発表] Two female patients with Xq27.3q28 deletion and skewed X-inactivation display similar phenotypes as Hunter syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Katoh K, Aiba K, Fukushi D, Suzuki Y, Yamada K, Wakamatsu N
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology (WCN 2017) (Kyoto, Japan)
• [学会発表] 疾患モデルマウスを用いたチアミントランスポーター（SLC19A3）欠損症の病態解明. (2017)
  • 著者名/発表者名: 若松延昭、鈴木 香、 辻 愛、柴田克己、山田憲一郎
  • 学会等名: 平成29年度香川県医学会（観音寺）
• [学会発表] Clinical and molecular genetic characterization of two siblings with trisomy 2p24.3-pter and monosomy 5p14.3-pter. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukushi D, Kurosawa K, Suzuki Y, Suzuki K, Yamada K, Watanabe S, Yokochi K, Wakamatsu N
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会（神戸）
• [学会発表] モデルマウスを用いたSLC19A3欠損症の病態解明とチアミン治療の検証. (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田憲一郎、鈴木 香、福原弥生、辻 愛、柴田克己、若松延昭
  • 学会等名: 2017年度 生命化学系学会合同年次大会 ConBio2017（神戸）
• [学会発表] メトホルミンがPIK3CA-related overgrowth spectrum（PROS）患者由来細胞におよぼす治療効果. (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木康予、榎戸 靖、山田憲一郎、稲葉美枝、花田直樹、森下 剛、水野誠司、若松延昭
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会 ConBio2017（神戸）