傍シルビウス裂症候群の包括的なゲノム解析

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10080
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 宮武 聡子 横浜市立大学, 附属病院, 講師 (50637890)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 全エクソーム解析 / 傍シルビウス裂症候群

研究実績の概要

傍シルビウス裂症候群は大脳のシルビウス裂周辺の脳形成異常や機能異常を呈する難治性疾患である。本研究は日本人の本疾患コホートに対して次世代シーケンサーを駆使した包括的なゲノム解析を行い、本疾患の責任遺伝子の同定と病態解明を目的とする。
本年度はさらに13家系に対して全エクソーム解析を行った。全エクソン分画を抽出したあとIllumina社のHiSeq2500もしくはNovaSeqを用いて網羅的な配列解析を実施した。取得したデータは教室で構築したデータ解析パイプラインを用いて処理し、遺伝子のコーディング領域を中心に、塩基置換、微小欠失や挿入配列変化、もしくはコピー数異常などを検索している。昨年度全エクソーム解析を行った90例と合わせ、症例で共通する病的な配列変化や構造異常の探索を継続している。
本年度は傍シルビウス裂症候群を引き起こすあらたな疾患責任遺伝子SCN3Aを論文発表した。本遺伝子はてんかん脳症の疾患責任遺伝子として知られ大脳の形成異常は伴わないと考えられていた。今回2症例の解析から、特定の遺伝子変異（p.Ile875Thr）において大脳形成異常が出現することを報告した。イオンチャンネルをコードする遺伝子とてんかんとの関係は近年明らかにされてきているが、大脳形成異常とチャンネル遺伝子もまた関連がある可能性を示唆する興味深い知見である。
これまで2年間の研究で、複数の新規遺伝子において、傍シルビウス裂症候群の疾患責任遺伝子と考えられる所見を見だしている。このうち１つの遺伝子についてはヒト由来の細胞を用いて機能解析を行い、変異体において、本遺伝子がコードするたんぱく質の機能異常が出現することを確認した。またモデル動物を使って当該遺伝子変異による疾患の再現と病態の解明を試みている。また２つの遺伝子についても機能解析に着手している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本疾患を引き起こす新規遺伝子を複数同定しその機能異常の証明、および投稿準備を進めている。

今後の研究の推進方策

全エクソーム解析の実施とデータ解析を継続する。これまでに同定した新規責任遺伝子について、その機能解析やモデル動物による検証を行い、本疾患の病態を考察する。全エクソーム解析で原因の同定が困難な症例については全ゲノム解析を検討する。

次年度使用額が生じた理由

全エクソーム解析の実施を予定より遅らせたため、次年度使用額が生じた。平成30年度に使用予定の分は平成31年度に使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] A Japanese patient with RAD51 ‐associated Fanconi anemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Takenaka Satoshi、Kuroda Yukiko、Ohta Sayaka、Mizuno Yoko、Hiwatari Mitsuteru、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi、Oka Akira
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part A 巻: 179 ページ: 900～902
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.61130
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tandem-genotypes: robust detection of tandem repeat expansions from long DNA reads. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi S, Frith MC, Mizuguchi T, Miyatake S, Toyota T, Adachi H, Oma Y,Kino Y, Mitsuhashi H, Matsumoto N.
  • 雑誌名: Genome Biology 巻: 20 ページ: -
  • DOI: 10.1186/s13059-019-1667-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic landscape of Rett syndrome-like phenotypes revealed by whole exome sequencing (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwama Kazuhiro、Mizuguchi Takeshi、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi、et al
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2018-105775
  • 査読あり
• [雑誌論文] A 12-kb structural variation in progressive myoclonic epilepsy was newly identified by long-read whole-genome sequencing (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi Takeshi、Suzuki Takeshi、Abe Chihiro、Umemura Ayako、Tokunaga Katsushi、Kawai Yosuke、Nakamura Minoru、Nagasaki Masao、Kinoshita Kengo、Okamura Yasunobu、Miyatake Satoko、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 ページ: 359～368
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0569-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Persistent Generalized Muscle Contraction in Siblings with Molybdenum Cofactor Deficiency Type A (2019)
  • 著者名/発表者名: Kibe Tetsuya、Hasegawa Hiroshi、Ichida Kimiyoshi、Koshimizu Eriko、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi、Yokochi Kenji、Yoshimura Ayumi
  • 雑誌名: Neuropediatrics 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1055/s-0039-1677869
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different types of suppression-burst patterns in patients with epilepsy of infancy with migrating focal seizures (EIMFS) (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshitomi Shinsaku、Takahashi Yukitoshi、Imai Katsumi、Koshimizu Eriko、Miyatake Satoko、Nakashima Mitsuko、Saitsu Hirotomo、Matsumoto Naomichi、Kato Mitsuhiro、Fujita Takako、Ishii Atsushi、Hirose Shinichi、Inoue Yushi
  • 雑誌名: Seizure 巻: 65 ページ: 118～123
  • DOI: 10.1016/j.seizure.2019.01.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel homozygous truncating variant of NECAP1 in early infantile epileptic encephalopathy: the second case report of EIEE21 (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi Takeshi、Nakashima Mitsuko、Moey Lip H.、Ch’ng Gaik S.、Khoo Teik-Beng、Mitsuhashi Satomi、Miyatake Satoko、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Saitsu Hirotomo、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 ページ: 347～350
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0556-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel homozygous mutation of CLCN2 in a patient with characteristic brain MRI images ? A first case of CLCN2-related leukoencephalopathy in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Hoshi Miyuki、Koshimizu Eriko、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi、Imamura Atsushi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 41 ページ: 101～105
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.07.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] SOFT syndrome in a patient from Chile (2018)
  • 著者名/発表者名: Saida Ken、Silva Sebastian、Solar Benjamin、Fujita Atsushi、Hamanaka Kohei、Mitsuhashi Satomi、Koshimizu Eriko、Mizuguchi Takeshi、Miyatake Satoko、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part A 巻: 179 ページ: 338～340
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.61015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detecting a long insertion variant in SAMD12 by SMRT sequencing: implications of long-read whole-genome sequencing for repeat expansion diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi Takeshi、Toyota Tomoko、Adachi Hiroaki、Miyake Noriko、Matsumoto Naomichi、Miyatake Satoko
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 64 ページ: 191～197
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0551-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo truncating variants in PHF21A cause intellectual disability and craniofacial anomalies (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka Kohei、Sugawara Yuji、Shimoji Takeyoshi、Nordtveit Tone Irene、Kato Mitsuhiro、Nakashima Mitsuko、Saitsu Hirotomo、Suzuki Toshimitsu、Yamakawa Kazuhiro、Aukrust Ingvild、Houge Gunnar、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi、et al.
  • 雑誌名: European Journal of Human Genetics 巻: 27 ページ: 378～383
  • DOI: 10.1038/s41431-018-0289-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA sequencing solved the most common but unrecognized NEB pathogenic variant in Japanese nemaline myopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka Kohei、Miyatake Satoko、Koshimizu Eriko、Matsumoto Naomichi、et al.
  • 雑誌名: Genetics in Medicine 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41436-018-0360-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homozygous splicing mutation in NUP133 causes Galloway-Mowat syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujita Atsushi、Tsukaguchi Hiroyasu、Koshimizu Eriko、Nakazato Hitoshi、Itoh Kyoko、Kuraoka Shohei、Komohara Yoshihiro、Shiina Masaaki、Nakamura Shohei、Kitajima Mika、Tsurusaki Yoshinori、Miyatake Satoko、Ogata Kazuhiro、Iijima Kazumoto、Matsumoto Naomichi、Miyake Noriko
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 84 ページ: 814～828
  • DOI: 10.1002/ana.25370
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biallelic COLGALT1 variants are associated with cerebral small vessel disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Satoko、Schneeberger Sacha、Koyama Norihisa、Yokochi Kenji、Ohmura Kayo、、Hennet Thierry、Matsumoto Naomichi、et al
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 84 ページ: 843～853
  • DOI: 10.1002/ana.25367
  • 査読あり
• [雑誌論文] GRIN2D variants in three cases of developmental and epileptic encephalopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida Naomi、Hamada Keisuke、Shiina Masaaki、Kato Mitsuhiro、Kobayashi Yu、Tohyama Jun、Kimura Kazue、Hoshino Kyoko、Ganesan Vigneswari、Teik Keng W.、Nakashima Mitsuko、Mitsuhashi Satomi、Mizuguchi Takeshi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Saitsu Hirotomo、Ogata Kazuhiro、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 94 ページ: 538～547
  • DOI: 10.1111/cge.13454
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expanding the phenotype of IBA57 mutations: related leukodystrophy can remain asymptomatic (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka Kohei、Miyatake Satoko、Zerem Ayelet、Lev Dorit、Blumkin Luba、Yokochi Kenji、Fujita Atsushi、Imagawa Eri、Iwama Kazuhiro、Nakashima Mitsuko、Mitsuhashi Satomi、Mizuguchi Takeshi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Saitsu Hirotomo、van der Knaap Marjo S.、Lerman-Sagie Tally、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 ページ: 1223～1229
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0516-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel CYCS mutation in the α‐helix of the CYCS C‐terminal domain causes non‐syndromic thrombocytopenia (2018)
  • 著者名/発表者名: Uchiyama Yuri、Yanagisawa Kunio、Kunishima Shinji、Shiina Masaaki、Ogawa Yoshiyuki、Nakashima Mitsuko、Hirato Junko、Imagawa Eri、Fujita Atsushi、Hamanaka Kohei、Miyatake Satoko、Mitsuhashi Satomi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Ogata Kazuhiro、Handa Hiroshi、Matsumoto Naomichi、Mizuguchi Takeshi
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 94 ページ: 548～553
  • DOI: 10.1111/cge.13423
  • 査読あり
• [雑誌論文] PEX10-related autosomal recessive cerebellar ataxia with hearing loss (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaya Ozcora GD、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi、Canpolat Mehmet、Erdogan Murat、Bayramov Ruslan、Kumandas Sefer
  • 雑誌名: Acta Neurologica Belgica 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s13760-018-0987-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel SUZ12 mutations in Weaver-like syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Imagawa Eri、Albuquerque Edoarda V.A.、Isidor Bertrand、Mitsuhashi Satomi、Mizuguchi Takeshi、Miyatake Satoko、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Boguszewski Margaret C.S.、Boguszewski C?sar L.、Lerario Antonio M.、Funari Mariana A.、Jorge Alexander A.L.、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 94 ページ: 461～466
  • DOI: 10.1111/cge.13415
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel SLC9A1 mutation causes cerebellar ataxia (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwama Kazuhiro、Osaka Hitoshi、Ikeda Takahiro、Mitsuhashi Satomi、Miyatake Satoko、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Ito Shuichi、Mizuguchi Takeshi、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 ページ: 1049～1054
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0488-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] PRUNE1-related disorder: Expanding the clinical spectrum (2018)
  • 著者名/発表者名: Imagawa E.、Yamamoto Y.、Mitsuhashi S.、Isidor B.、Fukuyama T.、Kato M.、Sasaki M.、Tanabe S.、Miyatake S.、Mizuguchi T.、Takata A.、Miyake N.、Matsumoto N.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 94 ページ: 362～367
  • DOI: 10.1111/cge.13385
  • 査読あり
• [雑誌論文] Confirmation of SLC5A7-related distal hereditary motor neuropathy 7 in a family outside Wales (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamanaka K.、Takahashi K.、Miyatake S.、Mitsuhashi S.、Hamanoue H.、Miyaji Y.、Fukai R.、Doi H.、Fujita A.、Imagawa E.、Iwama K.、Nakashima M.、Mizuguchi T.、Takata A.、Miyake N.、Takeuchi H.、Tanaka F.、Matsumoto N.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 94 ページ: 274～275
  • DOI: 10.1111/cge.13369
  • 査読あり
• [雑誌論文] De novo variants in RHOBTB2, an atypical Rho GTPase gene, cause epileptic encephalopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Belal Hazrat、Nakashima Mitsuko、Matsumoto Hiroshi、Yokochi Kenji、Taniguchi-Ikeda Mariko、Aoto Kazushi、Amin Mohammed Badrul、Maruyama Azusa、Nagase Hiroaki、Mizuguchi Takeshi、Miyatake Satoko、Miyake Noriko、Iijima Kazumoto、Nonoyama Shigeaki、Matsumoto Naomichi、Saitsu Hirotomo
  • 雑誌名: Human Mutation 巻: 39 ページ: 1070～1075
  • DOI: 10.1002/humu.23550
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent SCN3A p.Ile875Thr variant in patients with polymicrogyria (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Satoko、Kato Mitsuhiro、Sawaishi Yukio、Saito Takashi、Nakashima Mitsuko、Mizuguchi Takeshi、Mitsuhashi Satomi、Takata Atsushi、Miyake Noriko、Saitsu Hirotomo、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 84 ページ: 159～161
  • DOI: 10.1002/ana.25256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic analysis of adult leukoencephalopathy patients using a custom-designed gene panel (2018)
  • 著者名/発表者名: Kunii M.、Doi H.、Ishii Y.、Ohba C.、Tanaka K.、Tada M.、Fukai R.、Hashiguchi S.、Kishida H.、Ueda N.、Kudo Y.、Kugimoto C.、Nakano T.、Udaka N.、Miyatake S.、Miyake N.、Saitsu H.、Ito Y.、Takahashi K.、Nakamura H.、Tomita-Katsumoto A.、Takeuchi H.、Koyano S.、Matsumoto N.、Tanaka F.
  • 雑誌名: Clinical Genetics 巻: 94 ページ: 232～238
  • DOI: 10.1111/cge.13371
  • 査読あり
• [学会発表] A familial case of PDE10A-associated childhood-onset chorea with bilateral striatal lesions. (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoko Miyatake, Ikuko Shirai, Satoko Kumada, Yasuhiro Nakata, Naomichi Matsumoto
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] ネマリンミオパチーの遺伝学的研究. (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮武聡子
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] MYPN関連ミオパチー. (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮武聡子
  • 学会等名: 日本小児神経学会
  • 招待講演
• [学会発表] The de novo hotspot variant in SCN3A in patients accompanying polymicrogyria (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoko Miyatake, Mitsuhiro Kato, Yukio Sawaishi, Takashi Saito, Naomichi Matsumoto
  • 学会等名: 第63回日本人類遺伝学会
• [学会発表] 女性医師、研究者のキャリアパスについて (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮武聡子
  • 学会等名: 第63回日本人類遺伝学会
  • 招待講演
• [産業財産権] 脳小血管病の確定診断法 (2018)
  • 発明者名: 松本直通、宮武聡子
  • 権利者名: 松本直通、宮武聡子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-194803