帝王切開による出産が子の神経発達に与える影響の解析とその対処法の検索

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K10085
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 永野 昌俊 日本医科大学, 医学部, 講師 (60271350)
• 研究分担者: 鈴木 秀典 日本医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30221328) ; 齋藤 文仁 日本医科大学, 医学部, 講師 (20360175) ; 坂井 敦 日本医科大学, 医学部, 助手 (30386156) ; 肥後 心平 日本医科大学, 医学部, 講師 (50623922) ; 三ケ原 靖規 日本医科大学, 医学部, アシスタントスタッフ (20748636)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 帝王切開 / 社会性 / オキシトシン

研究実績の概要

まず、マウスを用いた実験系で、帝王切開によって生まれた仔マウスが社会性の低下した気質を持つことを確認した。具体的には以下のようである。１）生後8日目においては、母親から引き離されたことによって惹起される超音波発声の頻度が自然分娩によって生まれた仔よりも有意に少ないこと。２）成長後（8週令以降）、3chambers社会性相互試験でstranger接触時間が有意に少ないこと。
これらは社会性の低下異常が出生直後からすでに症状として表出されており、成長後まで続いていることも示している。
また、これら社会性の低下については帝王切開直前（母親に）あるいは直後（仔に）にオキシトシンを単回投与することにより抑制できることが明らかとなった。
これらの研究の進行の手がかりとして大きく役立ったのは、自閉症のモデルマウス（Nakatani et al., Cell, 2009）を用いた研究で、生後3週間に及ぶ選択的セロトニン再取り込み阻害薬のフルオキセチンの処理が、成長後の社会性行動を改善させることを見いだしたこと（論文としてScience Advancesに発表。e1603001, 2017）、及びその改善効果はセロトニン1A受容体アゴニストの8OH-DPATの投与によっても再現され、オキシトシン受容体のアンタゴニストL-368,899との同時投与でキャンセルされてしまうことを見いだしたこと（論文投稿中）である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

申請段階では仔の社会性の低下が成長後の3chambers社会性相互試験における異常のみであったのに対し、出生後8日目での超音波発声試験により、社会性の低下を別の意味で確認できたこと、及び異常が出生直後から成長後まで確認できたことは大きな意味を持つ。
また、そのことが早期の介入が奏功する可能性を示唆するものであり、実際に出生直前或いは直後の単回介入によって、症状の改善まで確認できた。

今後の研究の推進方策

オキシトシンの介入が奏功したことにより、社会性低下の背景にあるメカニズムを示唆しており、今後そのメカニズムを分子レベルでさらに詳細に明らかにする方向で研究を進めている。また、社会性の低下以外の変化も調べる必要が出てきたので、今後はそちらについても解析を進める方向でいる。

次年度使用額が生じた理由

免疫染色用の費用として計上していた費用が、実験の進行の関係で予想より免染用動物が少なくなったため余ったが、その分次年度はそれを上回る免染用動物を確保するため、今年度同様に免疫染色用の費用として次年度に繰り越し、使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Serotonin rebalances cortical tuning and behavior linked to autism symptoms in 15q11-13 CNV mice (2017)
  • 著者名/発表者名: N. Nakai, M. Nagano, F. Saitow, Y. Watanabe, Y. Kawamura, A. Kawamoto, K. Tamada, H. Mizuma, H. Onoe, Y. Watanabe, H. Monai, H. Hirase, J. Nakatani, H. Inagaki, T. Kawada, T. Miyazaki, M. Watanabe, Y. Sato, S. Okabe, K. Kitamura, M. Kano, K. Hashimoto, H. Suzuki, T. Takumi.
  • 雑誌名: Science advances 巻: 3 ページ: e1603001
  • DOI: 10.1126/sciadv.1603001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Serotonin rebalances cortical tuning and behavior linked to autism symptoms in 15q11-13 CNV mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: N. Nakai, M. Nagano, F. Saitow, Y. Watanabe, Y. Kawamura, A. Kawamoto, K. Tamada, H. Mizuma, H. Onoe, Y. Watanabe, H. Monai, H. Hirase, Jin. Nakatani, H. Inagaki, T. Kawada, T. Miyazaki, M. Watanabe, Y. Sato, S. Okabe, K. Kitamura, M. Kano, K. Hashimoto, T. Takumi, H. Suzuki.
  • 学会等名: 日本神経科学大会
• [学会発表] 幼若期における脳内セロトニン濃度の正常化が自閉症スペクトラムモデルマウスの社会性を改善させた (2017)
  • 著者名/発表者名: 永野昌俊、齋藤文仁、内匠透、鈴木秀典
  • 学会等名: 日本動物学会
• [学会発表] Serotonin rebalances cortical tuning and behavior linked to autism symptoms in 15q11-13 CNV mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: N. Nakai, M. Nagano, F. Saitow, Y. Watanabe, Y. Kawamura, A. Kawamoto, K. Tamada, H. Mizuma, H. Onoe, Y. Watanabe, H. Monai, H. Hirase, Jin. Nakatani, H. Inagaki, T. Kawada, T. Miyazaki, M. Watanabe, Y. Sato, S. Okabe, K. Kitamura, M. Kano, K. Hashimoto, H. Suzuki, T. Takumi.
  • 学会等名: Society for Neuroscience Annual meeting
  • 国際学会